腦室灌洗在治療兒童神經(jīng)外科術(shù)后中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染中的臨床應(yīng)用價值

王振民 宮 劍

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)外科，北京 100070)

神經(jīng)外科術(shù)后中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染(postoperative central nervous system infection, PCNSI)是神經(jīng)外科術(shù)后的嚴(yán)重并發(fā)癥，可致死、致殘，是困擾神經(jīng)外科醫(yī)生的一大難題。既往多項大宗病例的研究[1-7]顯示，PCNSI發(fā)生率為0.8%～7%，在不預(yù)防性應(yīng)用抗生素的情況下，甚至可高達(dá)10%。為了使患者能有更佳的預(yù)后，神經(jīng)外科前輩們積極探索神經(jīng)外科術(shù)后顱內(nèi)感染的治療方法，制定了相應(yīng)的診療規(guī)范。早在2012年首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院宮劍等[8]就發(fā)表了腦室灌洗治療小兒神經(jīng)外科術(shù)后顱內(nèi)感染的文章，詳細(xì)闡述了腦室灌洗的臨床應(yīng)用情況。但隨著時間的推移，對疾病認(rèn)識的深入，手術(shù)技術(shù)的提高，治療手段的改善，小兒神經(jīng)外科術(shù)后顱內(nèi)感染治療理念和實踐不斷更新，在這種情況下，腦室灌洗給藥結(jié)合靜脈給藥治療顱內(nèi)感染的應(yīng)用價值有必要重新評估。

1 臨床資料

1.1 病例資料

2018年12月至2019年9月間253例患兒因顱內(nèi)幕上病變于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)外科小兒病區(qū)行開顱手術(shù)，術(shù)后61例兒童患者留置外引流管，且均并發(fā)顱內(nèi)感染。本研究納入這61例患兒的一般資料及臨床資料進行回顧性分析。本研究中61例患兒均應(yīng)用萬古霉素及美羅培南行抗感染治療，部分患兒同時經(jīng)引流管以注射萬古霉素行腦室灌洗。61例患兒按治療過程，分為兩組：腦室灌洗結(jié)合靜脈用藥的患兒為A組，31例；單純靜脈用藥的患兒為B組，30例。兩組患兒按中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染診斷標(biāo)準(zhǔn)(見下文1.2部分)均診斷為開顱術(shù)后中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，按體質(zhì)量計算抗生素劑量，經(jīng)靜脈給予萬古霉素及美羅培南抗感染治療，同時A組患兒在拔管前每天經(jīng)引流管予以萬古霉素10～20 mg行腦室灌洗，灌洗后閉管1 h后開放引流管，盥洗頻次同靜脈萬古霉素應(yīng)用頻次，在體溫及腦脊液化驗正常后，拔除引流管；B組患兒引流管僅用于引流，于術(shù)后5～7 d拔除引流管，隨后間斷行腰椎穿刺留取腦脊液化驗以評估抗炎效果。比較兩組的引流管留置時間、抗炎周期及術(shù)后住院時間，以評價腦室灌洗的臨床應(yīng)用價值。

1.2 中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染診斷標(biāo)準(zhǔn)

① 腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)呈陽性(金標(biāo)準(zhǔn))；②發(fā)熱，體溫超過 38 ℃；③頭痛、腦膜刺激征陽性; ④腦脊液化驗:白細(xì)胞數(shù)>100/μL,多核白細(xì)胞>50%,糖定量<2.5 mmol/L,乳酸>2.4 mmol/L;⑤外周血中白細(xì)胞>10.0×109/L，中性粒細(xì)胞比例>75%；⑥影像學(xué)檢查可見腦膿腫、硬膜下或硬膜外膿腫。凡符合第①或⑥條者即可確診;若血腦脊液培養(yǎng)陰性,則需結(jié)合患兒的臨床癥狀及實驗室檢查具體分析。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

1.4 結(jié)果

61名兒童年齡10個月～17歲,平均年齡(7.39±4.54)歲。其中男性患兒37例，女性患兒24例，本組病例無手術(shù)及感染相關(guān)的致殘及死亡。U檢驗顯示兩組的術(shù)后引流管放置時間，A組長于B組[10 (8,14)dvs7(6,9)d],Z=-4.061,P=0.000)差異有統(tǒng)計學(xué)意義。A組術(shù)后住院時間長于B組[15(13,20) dvs15(12.75,17) d]及抗炎周期[(11.65±5.47) dvs(10.37±4.19) d]二者的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Z=-0.579，P=0.562；t=-1.023,P=0.311)。

2 討論

PCNSI是神經(jīng)外科開顱手術(shù)術(shù)后常見的、非常嚴(yán)重的并發(fā)癥，患者常表現(xiàn)為發(fā)熱、頭痛、腦膜刺激征陽性、腦水腫、顱高壓、意識障礙、癲癇等癥狀。神經(jīng)外科手術(shù)患者手術(shù)部位的感染會增加患者的重癥監(jiān)護病房治療時間及住院周期，并且增大了患者再次住院及死亡的風(fēng)險[9]。由于感染相關(guān)的用藥，患者的治療費用也會大幅度增加。牛津大學(xué)的數(shù)據(jù)[10]顯示，每例患者需額外支出至少14 126美元，用于治療開顱術(shù)后的感染。經(jīng)積極的抗感染治療，多數(shù)患者能治愈，預(yù)后良好。

臨床診斷的顱內(nèi)感染患者，在微生物培養(yǎng)及藥敏結(jié)果回報前，經(jīng)驗性的治療推薦靜脈使用萬古霉素聯(lián)合抗假單胞菌的β-內(nèi)酰胺類藥物(如頭孢吡肟、頭孢他啶或美羅培南)；藥敏結(jié)果明確后，基于藥敏結(jié)果，選用敏感抗菌藥物[11]。這是由于引發(fā)術(shù)后顱內(nèi)感染常見病原微生物主要為革蘭陽性菌(67%)，主要為凝固酶陰性的葡萄球菌、金黃色葡萄球菌、鏈球菌、腸球菌、痤瘡丙酸桿菌等；革蘭陰性菌約占33%，主要為假單胞菌、陰溝腸桿菌、黏質(zhì)沙雷菌、克雷伯菌等[12]。

腦室灌洗作為一種治療顱內(nèi)感染的方法，仍存在爭議。多位學(xué)者[13-17]支持抗生素腦室灌洗治療(鞘內(nèi)注射)顱內(nèi)感染，認(rèn)為腦室灌洗安全、有效，腦室內(nèi)注射藥物可繞開血腦脊液屏障，直接進入血腦脊液循環(huán)，可提高血腦脊液中的抗生素濃度、縮短治療時間及住院時間、降低醫(yī)療費用、減少并發(fā)癥等；對于抗生素的局部應(yīng)用,也有學(xué)者[18]持不同意見,理由是由于腦室系統(tǒng)容積小，藥物毒性反應(yīng)大,因此易引發(fā)神經(jīng)根刺激癥狀,蛛網(wǎng)膜下腔粘連,甚至抽搐、昏迷、死亡。且由于反復(fù)多次的灌洗操作，有可能會加重已有的顱內(nèi)感染。

2017版美國感染病學(xué)會(Infectious Diseases Society of America，IDSA) 臨床實踐指南[11]推薦腦室內(nèi)注射抗菌藥物用于單獨全身性抗菌藥物治療反應(yīng)差的醫(yī)療相關(guān)性腦室炎和腦膜炎患者，且當(dāng)通過腦室引流管注入抗菌藥物治療時，應(yīng)將引流管夾閉 15～60 min以使藥劑在整個腦脊液中均衡分布，并且要求監(jiān)測藥物濃度，腦室內(nèi)抗生素治療劑量和間隔應(yīng)使腦脊液藥物濃度 10～20倍于致病菌的最低抑菌濃度，并根據(jù)腦室容量和每日腦室引流量調(diào)整。但是依據(jù)推薦分級的評估、制定與評價系統(tǒng)(Grade of Recommendations Assessment，Development and Evaluation， GRADE)[11]分級，腦室內(nèi)注射抗菌藥物的推薦級別雖為強烈推薦，但證據(jù)級別低，缺乏相應(yīng)的隨機對照試驗數(shù)據(jù)的支持。

本研究回顧性分析了31例腦室灌洗+靜脈用藥組兒童患者的臨床資料，并與單純靜脈用藥組進行比較，腦室灌洗+靜脈用藥組的引流管保留時間長于對照組，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.000)。在保留引流管期間，患兒需嚴(yán)格臥床，無疑會加重治療過程中患兒的不適，降低治療的依從性；另一方面，由于限制了患兒的日?；顒?，可能會加大肺炎、深靜脈血栓等并發(fā)癥的發(fā)生概率，不利于患兒的恢復(fù)。其他兩個觀測指標(biāo)，術(shù)后住院時間及抗炎周期，腦室灌洗+靜脈用藥組也長于單純靜脈用藥組。再者，腦室灌洗作為一種侵入性的操作，需要依賴引流管的存在，限制了引流管的早期拔除，并在一定程度上使術(shù)后的操作更加繁瑣，反復(fù)的灌洗，客觀上有增加感染的概率，且本研究顯示腦室灌洗似乎不能改善感染相關(guān)的主要臨床指標(biāo)。所以，作者認(rèn)為，應(yīng)該客觀看待腦室灌洗注射抗生素治療PCNSI的臨床價值，不能過分、片面強調(diào)其治療作用，忽視其潛在的不良反應(yīng)，建議僅在全身應(yīng)用抗生素反應(yīng)差、重癥感染、多次細(xì)菌感染、耐藥菌種感染、低齡患兒腰椎穿刺極不配合等特殊情況下，酌情選用，并在灌洗過程中注意嚴(yán)格無菌操作，盡可能避免因灌洗導(dǎo)致感染加重。

總之,本研究顯示，腦室灌洗作為PCNSI一種可選用的治療方法，作為靜脈用藥的補充，應(yīng)客觀看待其臨床價值，不能過分、片面強調(diào)其治療作用，忽視其潛在的不良反應(yīng)，建議在全身應(yīng)用抗生素反應(yīng)差、重癥感染、多次細(xì)菌感染、耐藥菌種感染、低齡患兒等特殊情況下酌情選用。