肝癌不同分期系統(tǒng)對生存預(yù)測價(jià)值的解析

沈輝，趙海泉，唐志華，莫小華

（昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院肝膽胰外科三病區(qū)，云南 昆明）

0 引言

肝癌占世界原發(fā)性癌的80%，據(jù)估計(jì)其是全球癌癥相關(guān)死亡的第四大常見原因。由于暴露于環(huán)境和感染危險(xiǎn)因素的時(shí)間和水平、醫(yī)療資源的可獲得性以及發(fā)現(xiàn)早期肝癌和提供潛在治愈治療的能力的差異，全球肝癌發(fā)病率和死亡率存在顯著差異。中國作為肝病大國，肝癌死亡率高達(dá)25.9/10萬人[1,2]。因此，一種有效且便捷的肝癌分期方式越發(fā)迫切需要被應(yīng)用于當(dāng)前中國的診療環(huán)境中。本文旨在對不同肝癌分期方式的發(fā)展進(jìn)行回顧，復(fù)習(xí)現(xiàn)有文獻(xiàn)，并對肝癌分期系統(tǒng)的研究現(xiàn)狀進(jìn)行分析。本文即探討中國醫(yī)療行業(yè)采用哪一種分期方法對于診斷和治療以及評價(jià)預(yù)后更有意義。

1 肝癌分期的歷史

自從法國人Pierre Denoix于1943年提出腫瘤原發(fā)灶-區(qū)域淋巴結(jié)-遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（TNM）分期，隨后1959年，美國癌癥分期和最終結(jié)果報(bào)告聯(lián)合委員會(huì)首次進(jìn)行了北美標(biāo)準(zhǔn)化TNM系統(tǒng)的編寫工作。最新版的AJCC癌癥分期手冊第八版于2018年1月1日在全球被采用至今。而除此之外，不同國家地區(qū)或個(gè)人先后推薦提出了二十余種分期方法及改良策略，但是到目前為止，仍難以形成被世界各國所廣泛接受的臨床分期系統(tǒng)。對于肝癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)，我國目前較為常用的是TNM國際分期法，而國外則常常采用巴塞羅那臨床肝癌分期(Barcelona clinic liver cancer,BCLC)法。目前世界主流且得到專業(yè)機(jī)構(gòu)認(rèn)可的肝癌分期方法有BCLC系統(tǒng)、TNM分期系統(tǒng)、CLIP分期等。此外還有結(jié)合中國的具體國情及實(shí)踐積累，依據(jù)病人一般情況、肝腫瘤情況及肝功能情況，建立的CNLC中國肝癌分期方案[3]。不同的分期方法有著各自的局限性。

1.1 BCLC分期

BCLC作為歐美較為常用的分期系統(tǒng)已經(jīng)證明了其對生存期預(yù)測上的價(jià)值。其分期方式主要依靠腫瘤狀態(tài)、肝功能和健康狀況。相關(guān)的預(yù)后變量以及從隊(duì)列研究和隨機(jī)試驗(yàn)中獲得的治療依賴變量，已經(jīng)在大量的臨床研究中驗(yàn)證了。該分期在2008年得到了進(jìn)一步修改，將索拉非尼作為晚期腫瘤的一線治療，將消融術(shù)作為選擇小于2cm的孤立性肝癌患者的一線治療，最后包括其他系統(tǒng)治療和取消Child-Pugh評分作為評估肝功能的指標(biāo)。盡管BCLC分期在不同地區(qū)的預(yù)測結(jié)果不如其他分期，但該分期優(yōu)勢在于其易用性上。BCLC分期僅評價(jià)腫瘤狀態(tài)，肝功能，以及體力狀況，并建議0期以及A期的早期患者采用手術(shù)切除；而BCD期的中晚期患者建議化療以及其他支持治療。BCLC分期建議早期肝癌建議采用根治性治療，尤其是肝切除術(shù)。對于非酒精性脂肪肝病相關(guān)的肝細(xì)胞癌的預(yù)測上有很大價(jià)值。

1.2 HKLC分期

近年來，Yau Thomas等推出的HKLC分期系統(tǒng)，被發(fā)現(xiàn)其優(yōu)勢不斷在展現(xiàn)出來。特別是在中國肝癌患者接受經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemo embolization,TACE)治療時(shí)，HKLC分期相較于BCLC分期對生存預(yù)測的準(zhǔn)確率更加高。包括應(yīng)用于其他亞洲人種的肝癌患者生存預(yù)測上，HKLC的準(zhǔn)確率仍然是要高于BCLC的準(zhǔn)確率。這樣的表現(xiàn)可能和樣本中大多數(shù)為乙型肝炎陽性患者，而中國作為乙肝大國該樣本結(jié)果也比較符合病因構(gòu)成的因素之一[4]。另外可能和HKCL分期進(jìn)行了分類部分的一些修改，包括優(yōu)先考慮體力狀況(PS)評分，強(qiáng)調(diào)腫瘤狀態(tài)和血管侵犯，消除了腫瘤大小和腫瘤數(shù)目之間的關(guān)系，排除了局部區(qū)域治療等有關(guān)[5,6]。

1.3 其他分期

除了BCLC分期和HKCL分期之外，有不少分期方法也在被檢驗(yàn)著其可行性和對生存率的預(yù)測準(zhǔn)確性。例如我國常用的基于美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)（American joint commission on cancer, AJCC）提出的TNM分期，也同樣面臨著預(yù)測生存率準(zhǔn)確性的挑戰(zhàn)。在合并肝內(nèi)膽管癌的肝細(xì)胞癌的生存期預(yù)測上TNM分期價(jià)值要優(yōu)于BCLC分期，在預(yù)測其生存率時(shí)應(yīng)優(yōu)先考慮[7]。對于日本而言，日本綜合分期（Japan integrated staging,JIS）則被作為日本重要的肝癌分期方法在使用。

1.4 中國肝癌分期

中國目前常采用TNM分期為主，該分期的特點(diǎn)在于其更注重影像學(xué)的腫瘤大小、數(shù)量、轉(zhuǎn)移部位，相對于其他分期來說，該分期更加精簡。不用考慮體力狀況評分，膽紅素，也不用考慮Child-Pugh評分。2019年中國肝癌協(xié)會(huì)結(jié)合中國的具體國情及實(shí)踐積累，依據(jù)病人一般情況、肝腫瘤情況及肝功能情況，建立中國肝癌的分期方案（China liver cancer staging，CNLC），包括：CNLC Ⅰa期、Ⅰb期、Ⅱa期、Ⅱb期、Ⅲa期、Ⅲb期、Ⅳ期。CNCL分期將PS、肝功能等級（Child-Pugh）、腫瘤狀態(tài)、是否有血管侵犯及肝內(nèi)外轉(zhuǎn)移納入評價(jià)體系中[8]。CNCL推薦肝臟儲備功能良好的CNLC Ⅰa期、Ⅰb期和Ⅱa期肝癌是手術(shù)切除的首選適應(yīng)證。其他治療包括TACE，局部消融，放射治療，化學(xué)治療等系統(tǒng)治療。2017年原發(fā)性肝癌診療規(guī)范中提出了CNLC分期，隨后在治療分配方面進(jìn)行修改和更新，目前已更新至2019版，并且CSCO推薦使用該版分期。

2 肝癌分期在中國

總的來說，各種分期方式各有利弊，在中國環(huán)境下面臨大量的挑戰(zhàn)。例如BCLC分期和治療系統(tǒng)在中國肝癌患者中可以幫助判斷預(yù)后及指導(dǎo)治療。但BCLC分期系統(tǒng)的手術(shù)指征在中國肝癌患者中太過嚴(yán)格，A期、腫瘤個(gè)數(shù)小于3個(gè)的B期患者可能從手術(shù)治療中獲得生存獲益[9]。從2019年更新后的《原發(fā)性肝癌的臨床診斷與分期標(biāo)準(zhǔn)》中提到的CNCL分期也許是今后診斷肝癌的新道路[10]。而且CNCL分期在研究過程中考慮了我國肝癌中多存在肝炎、肝硬化背景，順應(yīng)了我國肝癌的發(fā)展規(guī)律，比較符合我國的國情。

3 趨勢與展望

在臨床實(shí)踐中，沒有一個(gè)理想的系統(tǒng)可以適用于每個(gè)患者的生存預(yù)測。也許患者和治療模式的選擇標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該針對每個(gè)患者，而不應(yīng)該單純使用算法方法而直接放棄治療手段，因?yàn)檫m當(dāng)?shù)貙Ω渭?xì)胞癌患者進(jìn)行積極的治療是可以獲得良好的結(jié)果的[11,12]。提高治療成功率的更好的方法是考慮多學(xué)科因素也就是考慮不同的變量。不同的分期系統(tǒng)采用不同的方案來規(guī)定腫瘤的范圍。腫瘤范圍分組的最佳區(qū)分點(diǎn)仍有待確定。因此，選擇一個(gè)最佳的分期系統(tǒng)是未來研究的關(guān)鍵，并需要進(jìn)一步的研究來改善肝癌的分期策略。