腸道菌群與結(jié)直腸癌發(fā)生的研究進展

趙冰芳，王海鵬

（桂林醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院胃腸外科，廣西 桂林）

0 引言

結(jié)直腸癌已成為一個主要的健康問題，因為患者的發(fā)病率和死亡率越來越高[1]。近年來，腸道微生物群已被發(fā)現(xiàn)與多種疾病有關[2]。在嬰兒出生之前，腸道內(nèi)的微生物很少。人從出生起就不斷受到外界的刺激，腸道微生物的數(shù)量開始增加，逐漸形成腸道微生物群的動態(tài)平衡[3]。飲食習慣、環(huán)境因素、腸道感染等均會使得成人腸道內(nèi)的微生物種類及數(shù)量發(fā)生改變，這時就會導致平衡的腸道環(huán)境遭到破壞，導致出現(xiàn)腸道炎癥及代謝紊亂的情況，從而促進腸道炎癥、結(jié)直腸癌的發(fā)展。細菌基因測序、生物信息學分析和代謝組學可以幫助研究人員更好地研究腸道菌群的結(jié)構(gòu)和功能，以及腸道菌群可能與某些疾病發(fā)生相關的信號通路。這篇綜述總結(jié)了結(jié)直腸癌與腸道菌群相關的作用、機制和治療方法。

1 腸道菌群

腸道微生物群存在于人類的腸道中，這些微生物及其代謝產(chǎn)物能夠?qū)λ拗鞯纳砩δ芷鸬綆椭淖饔?。腸道不同解剖位置的腸道菌群組成沒有明顯不同。Eckburg等人員進行基因組分析，確定腸道菌群由厚壁菌門、擬桿菌門、變形菌門、放線菌門、梭桿菌門和Verrucomicrobia門組成，其中大多數(shù)為厭氧微生物[4]。在健康菌群中，優(yōu)勢菌群主要是厚壁菌門和擬桿菌門，在總菌群中占有絕大數(shù)。在腸道不同區(qū)域內(nèi)的微生物數(shù)量不同于腸道菌群組成，存在很大的差異性。數(shù)量最多的為升結(jié)腸微生物，其次是遠端回腸?；啬c和空腸近端含量較少。宿主為腸道菌群提供了適合的環(huán)境，同時也為其提供了必需的營養(yǎng)。反過來，腸道菌群在人體的各種功能中都有參與，能夠為宿主提供代謝營養(yǎng)，促進其生長，進行有效的免疫調(diào)節(jié)，對病原微生物進行有效的清除，能夠保持腸道屏障處于完整的狀態(tài)。腸道微生物生態(tài)可受到不適當?shù)娘嬍衬Ｊ?、高壓力、生活事件和使用抗生素的影響，導致腸道生態(tài)失調(diào)。

2 腸道菌群與結(jié)直腸癌的關系

腸道有益菌群經(jīng)過發(fā)酵的程序能夠產(chǎn)生丁酸，該物質(zhì)能夠誘導多種腫瘤細胞的凋亡，有組蛋白去乙?；敢种苿┑男Ч?，同時對于細胞周期阻滯蛋白P21的表達有很好的上調(diào)作用，最終抑制腫瘤細胞增殖，收到很好的抗腫瘤效果。菌群一旦失調(diào)后大大減少了有益共生菌群，同時增加了有害菌群，這就是引發(fā)癌變的一個危險因子。腫瘤發(fā)生后有益菌群的代謝產(chǎn)物會遭到下調(diào)，從而使得有益菌群對于腫瘤的殺傷力越來越弱。腸道微生物還會影響炎癥反應，同時固有免疫應答及腸上皮細胞的基因組穩(wěn)定性也遭到破壞，有效調(diào)控宿主癌基因的表達，抑制腫瘤發(fā)展。雙歧桿菌屬存在于腸道中，使用PD-L1抑制劑后有促進抗腫瘤的作用[5]。

3 腸道菌群參與結(jié)直腸癌可能機制

3.1 刺激炎癥因子的產(chǎn)生

腸道細菌可激活炎癥因子，從而引發(fā)炎癥，繼而促進結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展。具核梭桿菌有效地促進了TNF-a的產(chǎn)生，使其在炎癥反應的過程中對NF-KB信號通路進行刺激，增加了上皮間質(zhì)的轉(zhuǎn)化，從而導致腫瘤細胞出現(xiàn)增殖及擴散的現(xiàn)象，逐漸使得腫瘤細胞的遷移及侵襲能力增強[8]。產(chǎn)腸毒素類脆弱擬桿菌對于上皮促炎性因子釋放IM1有著促進作用，也能夠?qū)F-KB信號通路的活化進一步實施刺激。同時，經(jīng)過NFd的刺激，炎性細胞會產(chǎn)生，從而刺激腫瘤細胞出現(xiàn)遷移。

3.2 抑制免疫微環(huán)境

在結(jié)直腸癌患者中具核梭桿菌對于CD4+T細胞活性有明顯的抑制作用，同時也能對T細胞凋亡進行誘導。具核梭桿菌通過細菌表面的Fap2蛋白與NKT細胞表面的T細胞免疫球蛋白和ITIM受體相互作用，能夠?qū)K細胞的毒性起到抑制的作用，使其介導的腫瘤細胞在發(fā)生裂解的時候受到抑制。具核梭桿菌這種抑制作用很明顯地限制了腫瘤的生長，也就有效提高了結(jié)直腸癌的存活率，降低死亡率。

3.3 菌群參與CRC信號通路

腸道菌群對于腸道免疫系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)性能夠產(chǎn)生明顯的影響。有相關的文獻提出，菌群組分能夠在一定程度上引起炎癥的發(fā)生，同時對于腸固有層的免疫細胞進行有效的調(diào)節(jié)[9，10]。腸道在正常的發(fā)生發(fā)展中會受到菌群的影響，在正常的情況下，菌群內(nèi)毒素等物質(zhì)會對腸道中隱窩中的腸干細胞產(chǎn)生刺激，從而使其發(fā)生了增殖反應，同時這種反應是不可控的。CRC中由EGFR介導的主要信號通路為RAS-RAF-MAPK與PI3K-PTEN-AKT，兩條通路在被激活的狀態(tài)下能夠發(fā)生細胞增殖，從而抑制凋亡的發(fā)生。有明顯的耐藥機制提示，信號分子突變及旁路受體擴增都不能對抗EGFR靶向治療中原發(fā)和繼發(fā)耐藥產(chǎn)生的原因進行明確的闡述。而一旦耐藥形成菌群會引發(fā)一定的信號通路，同時這些通路會避開抗EGFR靶向藥物的封閉作用而出現(xiàn)活化，而患者在治療中就不能獲得益處。

3.4 對端粒酶的抑制作用

端粒酶在細胞中發(fā)揮了重要的生物學功能，其本身能夠形成逆轉(zhuǎn)酶活性，并進行復制，以延長端粒DNA來穩(wěn)定染色體端粒DNA的長度[11]。近年有相關的研究對端粒酶和腫瘤的關系進行了分析結(jié)果表明，在腫瘤細胞中端粒酶對于腫瘤細胞的凋亡過程進行了參與，并對基因組穩(wěn)定的情況進行調(diào)控。在正常人體組織中端粒酶的活性被抑制，而在腫瘤患者身上端粒酶會重新被激活，這也就提示了在腫瘤惡化過程中端粒酶有參與的可能性。結(jié)直腸腫瘤細胞在較快速度下進行分裂，端粒酶的活性就會越來越高；反之，端粒酶的活性則降低[12]。同時，端粒酶活性強弱又和結(jié)直腸腫瘤細胞在積液中的生存時間有相關性，生存時間越長，則端粒酶的活性越強。

4 展望

4.1 通過腸道益生菌抑制腫瘤增殖

益生菌在腸道菌群中發(fā)揮著重要的作用，能夠?qū)δc道內(nèi)的環(huán)境進行穩(wěn)定，對炎癥性疾病進行有效的抑制。有效防治結(jié)直腸癌的一種手段就是調(diào)節(jié)腸道菌群，以益生菌制劑來對腸道的穩(wěn)態(tài)進行有效的維護，以最大限度地降低腸道炎癥性疾病的發(fā)生率。益生菌在腸道內(nèi)能夠形成一層黏膜，對腸道進行保護，預防致病菌的侵襲。含有乳酸桿菌和雙歧桿菌的食物能夠?qū)δc道上皮黏膜進行有效的修復，對腫瘤細胞的增殖有明顯的抑制作用，從而在一定程度上預防和治療結(jié)直腸癌。

4.2 在飲食上進行改善以調(diào)節(jié)腸道菌群

有調(diào)查研究結(jié)果顯示，平時喜歡進食膳食纖維素含量高的食物的人群發(fā)生結(jié)直腸癌的概率更低。由此可見，在飲食結(jié)構(gòu)上進行調(diào)整能夠調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)，對致病菌的生長進行有效的抑制，從而達到很好的預防和治療效果。

4.3 做好益生菌的檢測及早篩查結(jié)直腸癌

有效篩查結(jié)直腸癌的方法就是對腸道菌群進行監(jiān)測，從而及早發(fā)現(xiàn)，做到早診斷、早治療。美國2016年腸癌治療指南中，就把糞便DNA基因檢測列為腸癌篩查的常用方法之一。通過對病患者進行糞便細菌檢測,可干預炎癥性腸病，從而達到防治結(jié)腸癌。