兒童膿毒癥診治研究進(jìn)展

王 瑜, 鄭榮秀

(天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院, 天津, 300052)

據(jù)統(tǒng)計(jì), 2017年全球約有4 890萬(wàn)例膿毒癥患者，其中約有1 100萬(wàn)例膿毒癥相關(guān)死亡病例，占全球死亡總數(shù)的19.7%[1]。在全球范圍內(nèi)，膿毒癥是造成兒童重癥監(jiān)護(hù)室(PICU)中患兒死亡的主要原因之一，也是一種占用醫(yī)療資源較多的嚴(yán)重疾病。因此，臨床醫(yī)生需詳細(xì)了解兒童膿毒癥的發(fā)病機(jī)制，全面掌握治療手段，從而提高膿毒癥的救治成功率，降低患兒病死率，改善患兒預(yù)后。

1 流行病學(xué)特點(diǎn)

1979—2016年統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)[2]顯示，在全球范圍內(nèi)，膿毒癥在兒童中的發(fā)病率為48/100 000, 在新生兒中的發(fā)病率為2 022/100 000, 即每年約有300萬(wàn)名新生兒和120萬(wàn)名兒童罹患膿毒癥。目前，膿毒癥的發(fā)病率正逐年增高, 2006年發(fā)病率為92.8/100 000, 2012年已增高至158.7/100 000[3]。膿毒癥的病死率因膿毒癥嚴(yán)重程度、有無(wú)危險(xiǎn)因素和患兒所處地理位置的不同而有所不同，范圍為4%～50%[4]。2015年SPROUT研究[5]顯示，北美地區(qū)PICU內(nèi)膿毒癥患兒病死率為21%, 歐洲地區(qū)為29%, 澳大利亞及新西蘭地區(qū)為32%, 南美地區(qū)為11%, 亞洲地區(qū)為40%, 非洲地區(qū)為40%。中國(guó)西南地區(qū)8家PICU統(tǒng)計(jì)的膿毒癥患兒病死率為18.8%[6]。

2 定義與診斷標(biāo)準(zhǔn)

2016年，美國(guó)危重病醫(yī)學(xué)會(huì)/歐洲危重病醫(yī)學(xué)會(huì)組織專(zhuān)家提出了最新的膿毒癥定義(Sepsis 3.0), 即宿主對(duì)感染的異常反應(yīng)引起的危及生命的器官功能障礙。Sepsis 3.0的診斷標(biāo)準(zhǔn)為感染加序貫器官衰竭評(píng)分(SOFA)≥2分。膿毒性休克被定義為膿毒癥的一種形式，表現(xiàn)為循環(huán)系統(tǒng)和細(xì)胞代謝功能障礙，可顯著升高病死率[7]。Sepsis 3.0是以器官功能障礙為核心，強(qiáng)調(diào)了感染導(dǎo)致宿主產(chǎn)生內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)失衡，存在潛在致命性風(fēng)險(xiǎn)并需要緊急識(shí)別和干預(yù)。SOFA評(píng)分系統(tǒng)的重要性在于≥2分的感染患者病死率相較<2分的患者增加3～14倍[8]。對(duì)于兒童膿毒癥患者來(lái)說(shuō)，Sepsis 3.0中SOFA評(píng)分的主要局限為兒童患者各項(xiàng)指標(biāo)正常值會(huì)隨年齡變化而變化，故并不適用。鑒于此，2017年MATICS T J等[9]提出了兒童專(zhuān)用的SOFA評(píng)分系統(tǒng)，即兒童序貫器官衰竭評(píng)分(pSOFA)。2020年2月發(fā)布的《拯救膿毒癥運(yùn)動(dòng)兒童膿毒性休克和膿毒癥相關(guān)器官功能障礙國(guó)際指南》[4]提出，兒童膿毒癥患者范圍為胎齡≥37周的新生兒至18歲的青少年，其中繼續(xù)保留了全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)的概念，但并未對(duì)既往兒童膿毒癥定義進(jìn)行重大修改。

3 病原學(xué)特點(diǎn)

引起膿毒癥的病原體包括細(xì)菌、病毒、真菌及寄生蟲(chóng)等，臨床以細(xì)菌性感染最為常見(jiàn)。一項(xiàng)全球范圍內(nèi)的兒童SPROUT研究[5]顯示，呼吸道感染(40%)和血行感染(19%)為主要的感染途徑，約65%的患兒可以分離出感染相關(guān)的病原體, 26%的患兒血培養(yǎng)陽(yáng)性，其中革蘭陽(yáng)性菌(26.5%)與革蘭陰性菌(27.9%)的占比大致相同，金黃色葡萄球菌(11.5%)為可分離出來(lái)的最常見(jiàn)菌株。

LU Q等[10]分析重慶市1990—2014年新生兒膿毒癥的病原學(xué)特點(diǎn)發(fā)現(xiàn)，革蘭陽(yáng)性菌感染占56.1%, 革蘭陰性菌感染占40.1%; 革蘭陽(yáng)性菌以凝固酶陰性的葡萄球菌(25.5%)為主，革蘭陰性菌以大腸埃希菌(13.6%)和肺炎克雷伯桿菌(11.4%)為主。2012年北京地區(qū)PICU兒童膿毒癥病原學(xué)分析報(bào)告[11]指出，細(xì)菌感染種類(lèi)中，革蘭陽(yáng)性菌感染占46.1%, 革蘭陰性菌感染占53.9%, 其中革蘭陰性菌以肺炎克雷伯桿菌(16.4%)和大腸埃希菌(15.4%)為主，革蘭陽(yáng)性菌以葡萄球菌(18.9%)最為常見(jiàn)(其中金黃色葡萄球菌占11.1%), 其次為肺炎鏈球菌(12.9%)。

4 發(fā)病機(jī)制

兒童是一個(gè)特殊群體，因其機(jī)體各組織器官及免疫系統(tǒng)尚未成熟，更易發(fā)生膿毒癥。膿毒癥引起器官功能障礙有多種機(jī)制，且發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，涉及炎癥反應(yīng)、免疫系統(tǒng)、內(nèi)皮損傷、凝血功能異常等多個(gè)方面。目前，炎癥反應(yīng)失衡學(xué)說(shuō)是膿毒癥所致器官功能障礙的發(fā)病機(jī)制的基石。病原微生物感染機(jī)體后刺激機(jī)體產(chǎn)生早期促炎細(xì)胞因子腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-1(IL-1)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)等啟動(dòng)炎癥反應(yīng)，促進(jìn)自由基、組胺等物質(zhì)產(chǎn)生，而組胺可以增加血管通透性，自由基可引發(fā)脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)進(jìn)而加重組織損傷[12]。高遷移率族蛋白B1(HMGB1)是重要的晚期促炎細(xì)胞因子，可促進(jìn)TNF-α、IL-1、IL-6等炎癥因子分泌，使其大量分泌到細(xì)胞外，從而加重組織損傷。機(jī)體產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子的同時(shí)，也會(huì)產(chǎn)生抗炎細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素-4(IL-4)、白細(xì)胞介素-10(IL-10)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)等?？寡滓蜃拥漠a(chǎn)生既可減輕促炎因子對(duì)靶器官的損傷，也可導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)免疫麻痹狀態(tài)，從而導(dǎo)致感染進(jìn)一步加重。

5 診斷與篩查

《拯救膿毒癥運(yùn)動(dòng)兒童膿毒性休克和膿毒癥相關(guān)器官功能障礙國(guó)際指南》[4]強(qiáng)調(diào)了對(duì)膿毒癥進(jìn)行系統(tǒng)性篩查的重要性，臨床需對(duì)急性起病患兒進(jìn)行系統(tǒng)性篩查，以便及時(shí)識(shí)別膿毒性休克和膿毒癥相關(guān)器官功能障礙。相關(guān)研究[13]結(jié)果顯示，早期識(shí)別膿毒癥可以改善患兒預(yù)后。

目前臨床應(yīng)用的早期識(shí)別膿毒癥的生物學(xué)指標(biāo)包括: ① 乳酸。血乳酸是一個(gè)可間接反映組織有無(wú)低灌注的指標(biāo)，正常值為2 mmol/L。雖然血乳酸水平不能作為依據(jù)將膿毒癥患兒分為膿毒性休克高風(fēng)險(xiǎn)組和低風(fēng)險(xiǎn)組，但動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血乳酸值可評(píng)判復(fù)蘇效果[14]。研究[15]表明，高乳酸血癥代表預(yù)后不良，故血乳酸可作為早期識(shí)別膿毒癥及評(píng)價(jià)預(yù)后的指標(biāo)。② C反應(yīng)蛋白(CRP)。CRP為炎癥指標(biāo)之一，為可反映發(fā)熱患兒是否存在細(xì)菌感染的急性時(shí)相蛋白。研究[16]表明, CRP診斷感染性疾病的敏感度較高，特異性中等，單獨(dú)將CRP作為膿毒癥早期識(shí)別指標(biāo)的臨床價(jià)值較低。③ 降鈣素原(PCT)。PCT是早期、嚴(yán)重、侵襲性細(xì)菌感染的標(biāo)志物，還可區(qū)分細(xì)菌感染與病毒感染或支原體感染，判斷預(yù)后和評(píng)價(jià)抗菌藥物療效，也可作為抗菌藥物降階梯評(píng)估的標(biāo)志物。PCT在兒童膿毒癥患者中的早期識(shí)別靈敏度、特異度均較高，而且PCT對(duì)于革蘭陰性菌引起的膿毒癥具有更高的特異性。相較于CRP，PCT可靠性更高，PICU患兒入院時(shí)血清PCT>2 ng/L則提示全身細(xì)菌性感染，且進(jìn)展為膿毒性休克的風(fēng)險(xiǎn)更高[17]。④ 可溶性髓系細(xì)胞觸發(fā)受體-1(sTREM-1)。髓系細(xì)胞觸發(fā)受體-1(TREM-1)于2001年由BOUCHON A等[18]首次發(fā)現(xiàn)，其作為介導(dǎo)膿毒性休克的重要介質(zhì)，可觸發(fā)并擴(kuò)大炎癥反應(yīng)。但TREM-1是一種跨膜糖蛋白，并不便于臨床檢測(cè)。sTREM-1是TREM-1的一種亞型，在膿毒癥早期便可分泌到體液中且表達(dá)上調(diào)，其對(duì)膿毒癥的診斷敏感性為95%，特異性為80%，可作為早期診斷炎癥的一種標(biāo)志物[19]。多項(xiàng)研究[20-21]表明，sTREM-1為膿毒癥患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對(duì)膿毒癥患者預(yù)后有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。⑤ 可溶性白細(xì)胞分化抗原14-亞型(sCD14-ST)。sCD14-ST是白細(xì)胞分化抗原-14(CD-14)的片段，在細(xì)菌感染尤其是革蘭陰性菌感染中發(fā)揮著重要作用。sCD14-ST水平在膿毒癥患兒中顯著升高，治療后則顯著回落，相較CRP具有較高的敏感性及特異性[22]。與血培養(yǎng)相比，全血sCD14-ST測(cè)定具有用血量少、檢測(cè)用時(shí)短、操作簡(jiǎn)單等優(yōu)點(diǎn)。因此, sCD14-ST既可作為膿毒癥早期診斷的標(biāo)志物，又可評(píng)價(jià)患兒對(duì)治療的反應(yīng)。聯(lián)合使用上述生物標(biāo)志物可克服單一標(biāo)志物敏感性和特異性不足的缺點(diǎn)，有助于早期診斷、識(shí)別高?；颊撸⒖杀O(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展，以指導(dǎo)復(fù)蘇目標(biāo)和個(gè)體化管理措施的制訂。

6 治 療

6.1 抗感染治療

相關(guān)研究[14]指出，在不延遲使用抗菌素的前提下(45 min內(nèi))留取血培養(yǎng)標(biāo)本。KUMAR A等[23]研究發(fā)現(xiàn)，膿毒性休克發(fā)生后每延遲1 h使用抗菌藥物，病死率即增高7%。因此，膿毒性休克患兒應(yīng)在1 h內(nèi)開(kāi)始抗感染治療，而膿毒癥相關(guān)器官功能障礙患兒應(yīng)在3 h內(nèi)開(kāi)始抗感染治療[4]。未明確病原體前應(yīng)經(jīng)驗(yàn)性使用廣譜抗菌藥物，一旦明確病原體后應(yīng)改用敏感的窄譜抗菌藥物，抗感染療程一般為7～10 d。

6.2 循環(huán)支持

6.2.1 液體復(fù)蘇: 在有重癥監(jiān)護(hù)條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)中，建議第1小時(shí)內(nèi)最多給予患者40～60 mL/kg液體(每次10～20 mL/kg); 在無(wú)重癥監(jiān)護(hù)條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)中，患者如果存在低血壓情況，建議在第1小時(shí)內(nèi)最多給予40 mL/kg液體(每次10～20 mL/kg), 并依據(jù)心輸出量的相應(yīng)臨床指標(biāo)(心率、血壓、意識(shí)水平、毛細(xì)血管再充盈時(shí)間及尿量等)進(jìn)行滴定，如果出現(xiàn)液體潴留表現(xiàn)(肺水腫、肝臟進(jìn)行性增大)則立即停止。復(fù)蘇應(yīng)使用晶體液，晶體液建議選擇乳酸林格液、醋酸林格液等平衡鹽溶液，而不建議選擇生理鹽水。與平衡溶液相比，生理鹽水會(huì)造成人為的高氯性酸中毒、急性腎損傷(AKI)、凝血功能異常，且病死率更高[24-26]。液體復(fù)蘇過(guò)程中應(yīng)注意液體過(guò)負(fù)荷情況，液體輸注入體內(nèi)后，只有約25%液體分布于血管內(nèi), 75%液體分布于血管外組織間。過(guò)多的液體會(huì)造成腦、肺、腸道、腎臟等組織器官水腫，發(fā)生腦水腫、急性肺損傷(ALI)/急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、腹腔高壓(IAH)/腹腔間隔室綜合征(ACS)、AKI等嚴(yán)重并發(fā)癥[27]。

6.2.2 血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè): 臨床醫(yī)生應(yīng)將患兒臨床表現(xiàn)、血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)及血乳酸水平的變化相結(jié)合指導(dǎo)治療，而不應(yīng)單純根據(jù)臨床癥狀將膿毒性休克患兒歸類(lèi)為冷休克或暖休克。研究[28]表明，經(jīng)臨床表現(xiàn)被判斷為冷休克的患兒中，應(yīng)用更為先進(jìn)的有創(chuàng)血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)技術(shù)后發(fā)現(xiàn)其中66%患兒存在血管舒張。臨床可使用脈搏指數(shù)連續(xù)心排出量監(jiān)測(cè)(PiCCO)來(lái)監(jiān)測(cè)心輸出量和中心靜脈血氧飽和度(ScvO2), 以了解組織灌注情況。

6.2.3 血管活性藥物選擇: 雖然《拯救膿毒癥運(yùn)動(dòng)兒童膿毒性休克和膿毒癥相關(guān)器官功能障礙國(guó)際指南》[4]并未對(duì)一線(xiàn)血管活性藥物的選擇進(jìn)行明確建議，但一般來(lái)講，小劑量腎上腺素[≤0.3 μg/(kg·min)]可作為冷休克的一線(xiàn)用藥，去甲腎上腺素可作為暖休克的一線(xiàn)用藥，若腎上腺素或去甲腎上腺素不易獲取，也可選用多巴胺。

6.3 呼吸支持與鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜

初始治療有效且無(wú)明確插管指征的膿毒癥誘導(dǎo)的ARDS患兒，可在密切觀察的前提下先嘗試無(wú)創(chuàng)通氣[持續(xù)氣道正壓通氣(CPAP)或雙水平氣道正壓通氣(BiPAP)]。伴有意識(shí)障礙的需要保護(hù)氣道的膿毒癥患兒，或需要提前干預(yù)的因液體過(guò)負(fù)荷或休克改善后出現(xiàn)肺水腫引起呼吸衰竭的患兒可較為積極地選擇氣管插管及機(jī)械通氣治療[29]。中重度ARDS患兒可采用高呼氣末正壓通氣(PEEP)/低吸入氧濃度(FiO2)方案，以避免高氧和自由基產(chǎn)生的相應(yīng)不良反應(yīng)。依托咪酯可抑制腎上腺皮質(zhì)功能，故插管時(shí)不建議使用[4]。在血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的前提下，臨床可選用氯胺酮、芬太尼，其中氯胺酮既可鎮(zhèn)痛也可鎮(zhèn)靜，芬太尼為強(qiáng)效阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛劑，但該藥應(yīng)用于2歲以下兒童為超說(shuō)明書(shū)用藥[30]。

6.4 免疫治療

膿毒癥最主要的發(fā)病機(jī)制是炎癥反應(yīng)失衡導(dǎo)致的免疫功能紊亂。大多數(shù)患者并非死于感染本身，而是感染后出現(xiàn)的炎癥風(fēng)暴，故越來(lái)越多的研究已將研究方向轉(zhuǎn)向免疫調(diào)節(jié)治療。目前多項(xiàng)研究[31-34]結(jié)果表明，白細(xì)胞介素-7(IL-7)、抗程序性死亡配體-1(PD-L1)抗體等免疫調(diào)節(jié)劑均可恢復(fù)T細(xì)胞功能，降低膿毒癥患者的病死率，但目前尚無(wú)兒童相關(guān)的臨床試驗(yàn)[35]。未來(lái)，免疫調(diào)節(jié)劑的個(gè)體化應(yīng)用在膿毒癥治療中有著極大潛力。

7 結(jié) 語(yǔ)

與成人膿毒癥相比，兒童膿毒癥在病原學(xué)、臨床表現(xiàn)、治療方法方面均存有差異。臨床醫(yī)生需盡早識(shí)別膿毒癥，盡快開(kāi)展集束化治療[4], 獲得靜脈/骨內(nèi)輸注通道，留取血培養(yǎng)標(biāo)本和監(jiān)測(cè)乳酸水平，盡早使用經(jīng)驗(yàn)性廣譜抗生素，如患兒存在休克則進(jìn)行液體復(fù)蘇，若休克持續(xù)存在則考慮使用血管活性藥物，以預(yù)防膿毒癥相關(guān)并發(fā)癥，降低膿毒癥患兒的病死率。