神經(jīng)電刺激在抗炎治療中的作用及機制研究進展

許文慧, 吳高玨, 龔 鐳

(南京醫(yī)科大學附屬無錫第二醫(yī)院 消化內(nèi)科, 江蘇 無錫, 214002)

神經(jīng)電刺激是一種通過將電刺激裝置植入體內(nèi)或置于體表進行中樞神經(jīng)或周圍神經(jīng)調(diào)控的生物電生理技術(shù)。根據(jù)電刺激部位的不同，神經(jīng)電刺激可分為迷走神經(jīng)電刺激(VNS)、腦深部電刺激(DBS)、經(jīng)顱直流電刺激(tDCS)、脊髓電刺激(SCS)、骶神經(jīng)電刺激(SNS)等; 根據(jù)有無創(chuàng)口，神經(jīng)電刺激可分為侵入性和非侵入性。在臨床疾病的治療中，藥物的副作用以及療效的局限性不斷驅(qū)動著人們對其他治療方法進行探索，神經(jīng)電刺激因其安全、經(jīng)濟、耐受性好、副作用少等優(yōu)勢已引起人們的廣泛關(guān)注。美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)現(xiàn)已批準多種神經(jīng)電刺激裝置用于癲癇、帕金森病、抑郁癥、睡眠呼吸暫停以及肥胖的治療。隨著電生理技術(shù)的不斷發(fā)展，神經(jīng)電刺激在一些炎性疾病如類風濕性關(guān)節(jié)炎[1]、炎癥性腸病[2]、敗血癥[3]等的治療中表現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景，但其具體的抗炎作用機制尚不清楚。本文對常見神經(jīng)電刺激在抗炎治療中的作用及機制進行綜述，旨在為臨床抗炎治療提供新方法和新思路。

1 常見神經(jīng)電刺激在抗炎治療中的作用

1.1 VNS

VNS是一種廣泛使用的神經(jīng)調(diào)節(jié)技術(shù)，可分為侵入性和非侵入性。侵入性VNS主要是通過外科手術(shù)將電極及脈沖發(fā)射器植入體內(nèi)的迷走神經(jīng)上，通過特定的參數(shù)與模式，使刺激器自動刺激迷走神經(jīng)以達到治療目的。非侵入性VNS主要是指經(jīng)皮無創(chuàng)迷走神經(jīng)電刺激(n-VNS), 即使用體表電極在迷走神經(jīng)走行上方的皮膚進行無創(chuàng)電刺激治療，相較前者更具安全、成本低及創(chuàng)傷性小的優(yōu)點。目前, VNS已被廣泛用于癲癇、抑郁、記憶障礙等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療中，且尤其適用于一些藥物治療效果局限的疾病如難治性癲癇[4]、重度抑郁[5]、叢集性頭痛[6]等。

近年來，已有多個動物實驗和臨床研究證實了VNS治療類風濕性關(guān)節(jié)炎(RA)、炎癥性腸病、神經(jīng)性炎癥等炎性疾病的有效性和安全性。RA是一種慢性炎癥性疾病，其特征是肌肉骨骼關(guān)節(jié)的滑膜炎癥使得軟骨退化和破壞從而導(dǎo)致殘疾。相關(guān)研究[7]發(fā)現(xiàn)，對于RA患者而言, VNS(4次/d)可顯著抑制腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的產(chǎn)生長達84 d, 且患者RA基于28個關(guān)節(jié)計數(shù)-C反應(yīng)蛋白(DAS28-CRP)疾病活動評分得到改善，提示VNS可顯著改善RA的嚴重程度。DREWES A M等[8]研究顯示，短期頸部n-VNS也可降低RA高活動度患者的DAS28-CRP評分、C反應(yīng)蛋白(CRP)和干擾素-γ水平。

大量研究報道，VNS在動物結(jié)腸炎模型和人炎癥性腸病的臨床實驗性研究中表現(xiàn)出抗炎作用。譚琰等[9]發(fā)現(xiàn), VNS能顯著降低由葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)的結(jié)腸炎大鼠血清炎性因子TNF-α、白細胞介素(IL)-6、IL-17和IL-22水平。PAYNE S C等[10]報道，腹部VNS每天3.5 h, 持續(xù)4.5 d, 能降低三硝基苯磺酸(TNBS)誘導(dǎo)的結(jié)腸炎大鼠血漿CRP水平和腸道黏膜和黏膜下層白細胞數(shù)量，緩解腸道炎癥。另有研究[11]發(fā)現(xiàn), VNS可通過自主神經(jīng)途徑降低TNBS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎大鼠血漿TNF-α、IL-1β、IL-6和髓過氧化物酶水平。臨床研究也證實, VNS有望成為治療炎癥性腸病的新興方法。一項小樣本研究[12]顯示, 7例活動性克羅恩病(CD)患者接受侵入性VNS治療后，有5例患者克羅恩病活動指數(shù)(CDAI)顯著改善，血清CRP和糞便鈣衛(wèi)蛋白水平顯著降低。后續(xù)研究[13]報道，對中度活動CD患者連續(xù)進行12個月VNS, 可見腸道促炎細胞因子IL-6、IL-12、TNF-α和IL-23水平顯著降低，且VNS對迷走神經(jīng)張力穩(wěn)態(tài)和腸道代謝也具有調(diào)節(jié)作用。

VNS還可改善神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)。炎癥反應(yīng)參與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生和進展，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的自身免疫性疾病如多發(fā)性硬化中尤其顯著，也是原發(fā)性神經(jīng)退行性疾病如阿爾茨海默氏病、帕金森病和肌萎縮性側(cè)索硬化癥等發(fā)病機制的重要組成部分[14]。研究[15]表明，外周炎癥可能通過小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞的激活、炎癥介質(zhì)和血管通透性的增加導(dǎo)致神經(jīng)變性而促進神經(jīng)炎癥的發(fā)生。MENESES G等[16]首次報道了VNS可顯著降低LPS誘導(dǎo)的中樞神經(jīng)炎癥模型小鼠腦組織中的促炎因子IL-1β、IL-6、TNF-α水平。HUFFMAN W J等[17]研究也證實, VNS也可顯著降低LPS小鼠的血漿TNF-α水平，并可抑制海馬區(qū)小膠質(zhì)細胞的活化。相關(guān)研究[18]還發(fā)現(xiàn), VNS對術(shù)后認知功能障礙小鼠有神經(jīng)保護作用，這種作用可能與VNS抑制術(shù)后的神經(jīng)炎癥相關(guān)。

此外, VNS還可通過調(diào)控炎癥細胞因子IL-6、IL-8、IL-10等水平，改善大鼠急性缺血性損傷[19]、化療誘發(fā)周圍神經(jīng)病變[20], 減輕肺葉切除術(shù)患者術(shù)后急性炎癥反應(yīng)[21], 緩解原發(fā)性干燥綜合征的疲勞和嗜睡癥狀[22]等。最近還有報道[23]稱, VNS能改善新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)患者的預(yù)后。

1.2 DBS

DBS是通過立體定向方法在腦深部的特定神經(jīng)靶點植入刺激電極，通過腦外神經(jīng)刺激器控制、調(diào)整和釋放適宜的刺激改變相應(yīng)神經(jīng)核團的興奮性以達到治療目的的一種侵入性神經(jīng)電刺激技術(shù)。DBS電刺激器在體外程控儀的調(diào)節(jié)下可釋放多種類型的電刺激，刺激參數(shù)可根據(jù)不同的刺激靶點及刺激模式進行調(diào)整而達到不同的治療效果。目前, DBS已被廣泛應(yīng)用于難治性帕金森病、特發(fā)性震顫、難治性強迫癥、癲癇等多種神經(jīng)疾病和精神疾病的治療。既往研究[24]發(fā)現(xiàn)，丘腦前核腦深部電刺激(ANT-DBS)可有效控制癲癇發(fā)作。陳穎川等[25]研究發(fā)現(xiàn)，ANT-DBS可抑制癲癇大鼠細胞因子及其受體的表達，減少癲癇大鼠神經(jīng)元結(jié)構(gòu)的退化，并提出這可能是ANT-DBS抗癲癇發(fā)生的最有效機制之一。進一步研究[26]結(jié)果顯示, ANT-DBS還可減輕紅藻酸誘導(dǎo)的癲癇大鼠血腦屏障的破壞、白蛋白外滲、炎癥和凋亡，使癲癇發(fā)作頻率降低46.3%。LEPLUS A等[27]觀察了穹窿部慢性DBS治療對轉(zhuǎn)基因阿爾茨海默病(Tg-AD)大鼠的神經(jīng)保護作用，發(fā)現(xiàn)慢性DBS可顯著減少星形膠質(zhì)細胞增生和小膠質(zhì)細胞活化，減少神經(jīng)元丟失，而目前臨床公認阿爾茨海默病腦中小膠質(zhì)細胞是一種吞噬細胞，可引起神經(jīng)元凋亡和神經(jīng)炎癥，提示慢性穹窿深部DBS可減輕炎癥反應(yīng)和減少神經(jīng)元丟失。

1.3 tDCS

tDCS是一種通過在頭皮特定位點施加微弱電流以調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)興奮性的非侵入性電刺激技術(shù)。憑借著無創(chuàng)性、依從性好、有效性等優(yōu)勢, tDCS目前已被廣泛應(yīng)用于腦梗死后失語治療、腦卒中患者運動功能康復(fù)、認知功能障礙患者言語功能恢復(fù)以及預(yù)防抑郁發(fā)作等領(lǐng)域。CIOATO S G等[28]研究發(fā)現(xiàn), tDCS可逆轉(zhuǎn)神經(jīng)病理性疼痛模型大鼠由神經(jīng)損傷所致的脊髓內(nèi)IL-1β、IL-10和TNF-α水平升高。LEFFA D T等[29]利用自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)模型研究tDCS對注意缺陷多動障礙的影響，發(fā)現(xiàn)tDCS可在改善大鼠長期記憶缺陷的同時，誘導(dǎo)海馬區(qū)活性氧(ROS)的產(chǎn)生增加，并可顯著降低大鼠腦內(nèi)TNF-α、IL-1β水平，提示tDCS具有改善長期記憶缺陷并調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激和炎癥參數(shù)的作用。此外，對腦卒中后康復(fù)治療患者實施tDCS也可有效改善患者認知障礙，提高患者活動能力，并對機體炎癥反應(yīng)狀態(tài)起到改善作用，值得在臨床進一步推廣應(yīng)用[30]。

1.4 其他神經(jīng)電刺激

研究[31]指出，復(fù)雜區(qū)域疼痛綜合征患者接受SCS治療后可以減弱T細胞的活化，且患肢中促炎細胞因子和抗炎細胞因子的表達均隨時間的延長減少。另有研究[32]表明，SNS可抑制TNBS誘導(dǎo)實驗性結(jié)腸炎模型大鼠的血清和腸道黏膜炎性因子的釋放與浸潤。此外，短期正中神經(jīng)刺激可抑制房顫模型犬的快速心房起搏后血清及心房組織中炎癥因子水平的升高，其作用可能與膽堿能抗炎通路(CAP)相關(guān)[33]。

2 神經(jīng)電刺激抗炎機制及相關(guān)信號通路

2.1 CAP

CAP是一種內(nèi)源性的神經(jīng)調(diào)節(jié)通路，主要由迷走神經(jīng)、脾臟及具有α7煙堿型乙酰膽堿受體(α7nAChR)的免疫細胞組成。CAP是經(jīng)迷走神經(jīng)傳出纖維介導(dǎo)，通過脾神經(jīng)釋放去甲腎上腺素，進一步激活位于脾臟的T細胞表面的腎上腺素能受體，進而促進乙酰膽堿(ACh)合成并釋放。ACh進一步激活巨噬細胞表面的α7nAChR, 導(dǎo)致一系列細胞內(nèi)信號通路被激活，促炎細胞因子如IL-1、IL-10、腫瘤壞死因子(TNF)下調(diào)，從而發(fā)揮抗炎效應(yīng)[15]。

目前, CAP下游的抗炎信號通路有: ① 細胞核因子-κB(NF-κB)通路。NF-κB是炎癥反應(yīng)中普遍存在的核轉(zhuǎn)錄因子，可通過調(diào)節(jié)細胞因子、趨化因子等的基因表達調(diào)控炎癥反應(yīng)。GUARINI S等[34]發(fā)現(xiàn)，在急性低血容量失血性休克大鼠模型中, VNS通過抑制肝臟中NF-κB 活化，降低肝臟與血清中TNF-α水平，抑制炎癥反應(yīng)。此外，對化療誘發(fā)周圍神經(jīng)病變模型小鼠進行單次頸部VNS的即刻，陽性電刺激組背根神經(jīng)節(jié)中NF-κB 即受到顯著抑制[20]。② Janus蛋白酪氨酸激酶2/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子與轉(zhuǎn)錄激活子3(JAK2/STAT3)。術(shù)后腸梗阻的小鼠腸道炎癥模型研究[35]提示, VNS可降低腸道肌層組織中的促炎細胞因子IL-6、TNF-α的表達和釋放。研究同時發(fā)現(xiàn)，肌層組織中巨噬細胞內(nèi)的STAT3 被激活。而在體外實驗中，激活腹腔巨噬細胞表面的α7nAChR可促進細胞內(nèi)JAK2的聚集，進而誘導(dǎo)STAT3磷酸化，降低炎癥因子的表達。③ 磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白質(zhì)絲氨酸蘇氨酸激酶(AKT)通路。目前, CAP可能通過PI3K/AKT通路發(fā)揮作用的研究主要在心臟方面。關(guān)于燒傷模型小鼠的研究[36]發(fā)現(xiàn), VNS前用PI3K抑制劑處理后，小鼠心肌病理改變顯著，線粒體腫脹, AKT磷酸化水平下降，這些變化在VNS后明顯改善，提示VNS可能通過PI3K/Akt信號通路減輕線粒體功能障礙保護心臟。BUCHHOLZ B等[37]對缺血性心肌損傷小鼠模型進行研究發(fā)現(xiàn)，在缺血前或再灌注開始時，持續(xù)地應(yīng)用短暫VNS可減小心肌梗死的面積，這主要是通過α7nAChR介導(dǎo)的PI3K/Akt通路發(fā)揮作用。

2.2 下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸

HPA軸是神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的重要部分，參與控制應(yīng)激反應(yīng)并調(diào)節(jié)許多身體活動如免疫反應(yīng)等，主要包括下丘腦室旁核、垂體前葉和腎上腺皮質(zhì)。下丘腦室旁核接受炎癥信號后被激活，隨后釋放促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素作用于垂體前葉，促使后者釋放促腎上腺皮質(zhì)激素至血液中，從而刺激腎上腺皮質(zhì)產(chǎn)生皮質(zhì)醇。而皮質(zhì)醇是一種有效的抗炎分子，可以通過體內(nèi)廣泛分布的糖皮質(zhì)激素受體傳遞信號從而發(fā)揮抗炎作用。FALVEY A等[38]研究發(fā)現(xiàn)，電刺激頸動脈竇神經(jīng)可顯著降低血清TNF、IL-1β、IL-6和IL-12p70水平，具有較強的抗炎作用，并且可保護清醒小鼠避免內(nèi)毒素休克所致死亡，這種現(xiàn)象主要是通過CNS增加下丘腦室旁核的自發(fā)放電活動，促進皮質(zhì)醇產(chǎn)生，激活HPA軸而發(fā)揮抗炎作用，并不依賴于迷走神經(jīng)通路。

2.3 壓力感受器反射介導(dǎo)的神經(jīng)免疫信號通路

壓力感受器是位于主動脈弓、頸動脈竇之間的監(jiān)測動脈壓的感覺神經(jīng)元，主要通過調(diào)節(jié)交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)活動來控制心血管功能。研究[39]表明，電刺激壓力感受器反射通過抑制中性粒細胞募集、降低實驗性關(guān)節(jié)炎大鼠關(guān)節(jié)滑液中炎性細胞因子(包括TNF、IL-1β和IL-6)水平，減輕由酵母多糖誘導(dǎo)的大鼠實驗性關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)炎癥，且這種抗炎作用是通過抑制交感神經(jīng)來實現(xiàn)的，并不依賴于副交感神經(jīng)或迷走神經(jīng)的激活。

3 小結(jié)與展望

神經(jīng)電刺激作為一種新興的臨床治療手段，具有安全、經(jīng)濟、副作用少等優(yōu)勢。全面了解神經(jīng)電刺激的抗炎機制及其相關(guān)的重要信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，對炎癥的預(yù)防和治療具有重大意義。但神經(jīng)電刺激的確切作用機制及其對機體產(chǎn)生的作用目前仍未闡明，仍需進一步探索。此外，關(guān)于電刺激方式、時間、強度、部位等的最佳選擇還需開展更多的基礎(chǔ)實驗和臨床研究加以探討，以期使神經(jīng)電刺激能夠被更安全、有效、廣泛地應(yīng)用于臨床實踐中。