手性叔丁基亞磺酰胺的制備方法及其在化學(xué)藥物合成中的應(yīng)用價值

鄒俊東，徐士偉(江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司，江蘇 連云港 222069)

0 引言

目前臨床中很多常用的化學(xué)合成類藥物在制備過程中都需要用到手性胺功能團，因此手性胺類化合物的不對稱合成的應(yīng)用范圍極為廣泛[1]。手性叔丁基亞磺酰胺是近年來常用的一種新型醫(yī)藥中間體，也是大部分手性胺類藥物和中間體合成過程中關(guān)鍵的手性源，手性叔丁基亞磺酰胺在應(yīng)用過程中具有以下六個方面的優(yōu)勢：(1)極易與常用的各類醛類或者酮類物質(zhì)反應(yīng)，形成亞胺；(2)由于其本身具有良好的活化作用，生成的亞胺類產(chǎn)物具有著極強的親電性，能夠誘導(dǎo)出較高的非對稱選擇性；(3)在加成產(chǎn)物過程中，能夠起到良好的保護效果，且對于反應(yīng)過程中的強堿以及過渡金屬等也有著良好的耐受性；(4)在酸性條件下，其能夠很容易被脫去，反應(yīng)得到鹽酸鹽再進行純化處理后，收率極高；(5)成本低廉；(6)底物使用范圍較為廣泛。

1 手性叔丁基亞磺酰胺的制備

手性純的叔丁基亞磺酰胺合成與分離方法最早見于1997年，隨著近年來藥品行業(yè)的蓬勃發(fā)展和科學(xué)技術(shù)的推動，對手性叔丁基亞磺酰胺的合成方法的研究在不斷深入，創(chuàng)新方法也在不斷涌現(xiàn)。在現(xiàn)有的較為成熟的方法中，叔丁基亞磺酰胺制備主要采用兩步反應(yīng)法，利用N-甲苯磺?；ゼ茁辄S素作為手性輔助物。

1.1 非對稱選擇性氧化

叔丁基亞磺酰胺制備常用非對稱選擇性氧化法，主要分為兩個部分，即叔丁基二硫醚不對稱氧化和胺基鋰親和取代兩步。非對稱選擇性氧化法反應(yīng)步驟為：首先，以基礎(chǔ)化合物為催化酰基部分，高選擇性、高產(chǎn)率地得到目標(biāo)手性胺類化合物配體，不對稱催化氧化叔丁基二硫醚，經(jīng)過反應(yīng)得到叔丁基亞磺酸鹽，然后利用叔丁基亞磺酸鹽與氨基鋰的親和取代反應(yīng)，最終得到了R-叔丁基亞磺酰胺[3]。該技術(shù)原料為叔丁基二硫醚，其是一種石油生產(chǎn)時的副產(chǎn)物，具有產(chǎn)量大、價格低廉的優(yōu)勢，也使得成本不會過高。非對稱氧化反應(yīng)以低催化量的Schiff堿-釩復(fù)合物作為催化劑，在反應(yīng)完成后需要先進行蒸餾處理，將其中的構(gòu)性轉(zhuǎn)換副產(chǎn)物去除掉，再進行胺基鋰親和取代反應(yīng)。在親和取代反應(yīng)完成后，需要將粗產(chǎn)物重新結(jié)晶才能夠得到最終的叔丁基亞磺酰胺。這兩個反應(yīng)的總產(chǎn)率約為70%。采用非對稱選擇性氧化法能夠有效地解決過去存在的兩相體系內(nèi)無法擴大生產(chǎn)的問題。另外，通過采用緩慢滴加雙氧水的方法對合成方案進行改進后，能夠有效地解決反應(yīng)過程中由于發(fā)熱而引發(fā)的局部穩(wěn)定過高的情況，同時也能夠避免發(fā)生催化劑中毒等問題，使得反應(yīng)的實用性提高。另外，由于該反應(yīng)能夠?qū)⑹宥』蛎艳D(zhuǎn)化為氧化物，這樣就縮減了氧化物純化處理這一步驟。目前該方案也是手性叔丁基亞磺酰胺合成的首選方案，多被用于工業(yè)生產(chǎn)中。

1.2 手性輔助物參與的非對稱選擇性合成

對于手性亞砜的合成，科研人員已經(jīng)對此進行了大量的研究，并通過不斷的改良，終于發(fā)現(xiàn)了由手性亞砜轉(zhuǎn)化為手性亞磺酰胺的技術(shù)，其中還包括了對于光學(xué)純叔丁基亞磺酰胺合成方法。手性輔助物選擇雙丙酮-d-葡萄糖，采用化合物誘導(dǎo)合成技術(shù)，可制成手性叔丁基亞磺酰胺，并能達到光學(xué)純度。隨后相關(guān)研究以茚醇作為手性輔助位，在堿性條件下與1,3,5-三甲基苯基磺酰氯發(fā)生反應(yīng)，得到了叔丁基亞磺酰胺，接著該研究進一步提出，以去甲麻黃堿作為手性輔助物，經(jīng)過合成制得R-叔丁基亞磺酰胺，該方法制備出的光學(xué)純R-叔丁基亞磺酰胺的總產(chǎn)率能夠達到85%左右。

2 手性叔丁基亞磺酰胺在藥物合成中的應(yīng)用

在很多化學(xué)藥物的合成中，自手性叔丁基亞磺酰胺發(fā)揮了重要作用，為手性胺類藥物的合成開拓了新的途徑。

2.1 抗帕金森病藥物雷沙吉蘭

雷沙吉蘭(rasagiline)是第二代選擇性單胺氧化酶-B抑制劑。目前關(guān)于雷沙吉蘭合成方法的報道較多，以往常規(guī)的合成方法主要是對酒石酸進行化學(xué)拆分，進而得到，這種制備工藝的成本費用高，效率低。郭舜民等[4]設(shè)計了一套新型合成路線，該技術(shù)利用1-茚酮和R叔丁基亞磺酰胺進行反應(yīng)，得到產(chǎn)物亞胺，再將其利用NaBH4還原反應(yīng)和脫叔丁基亞磺酰胺等步驟，得到手性胺，再經(jīng)取代、成鹽等處理，最終得到雷沙吉蘭。該技術(shù)操作較為簡便，制得產(chǎn)物的收率較高，反應(yīng)過程中得到手性胺具有較高的立體選擇性，光學(xué)純度能夠達到96%。

2.2 老年癡呆癥治療藥物卡巴拉汀

卡巴拉汀(rivastigmine)是臨床中常用的一種輕度、中度老年癡呆癥治療用藥。對于卡巴拉汀合成路線大部分都是通過先合成外消旋產(chǎn)物，然后對此外消旋產(chǎn)物進行手性拆分，進而制得。與上述制備雷沙吉蘭一樣，這種方法成本費用高，效率低，另外制備周期也長，對化學(xué)反應(yīng)中的條件控制也是非常嚴(yán)苛，再加之這種不對稱合成方法還存在一定的不穩(wěn)定性，這些因素都影響了藥物的成本和規(guī)模化生產(chǎn)。徐剛等[5]在研究中提出了一條新型合成路線，其間甲氧基苯甲醛作為反應(yīng)原材料，加入R-叔丁基亞磺酰胺進行反應(yīng)，再將制得的反式CN鍵手性化合物利用CH3MgI進行加成，然后將所得化合物依次進行脫保護反應(yīng)、Eschweiler-Clark甲基化反應(yīng)、酚羥基脫保護等化學(xué)反應(yīng)，得到關(guān)鍵中間體，再與甲乙胺基甲磺酰氯酯化反應(yīng)，得到卡巴拉汀。該設(shè)計方案具有較高的立體選擇性，這主要與CH3MgI能夠與亞胺反應(yīng)，化合形成一個六元環(huán)過渡態(tài)，而該六元環(huán)過渡態(tài)是一種穩(wěn)定的狀態(tài)有關(guān)。該技術(shù)制備所得的手性胺光學(xué)純度能夠達到98%。

2.3 氨曲南母核

氨曲南(aztreonam)為合成單環(huán)抗菌素，以L-蘇氨酸為基礎(chǔ)原料進行化合物的主環(huán)的合成，然后在進行酯化反應(yīng)、氨解反應(yīng)，再進行氨基保護反應(yīng)和羥基甲磺酰化反應(yīng)，最后進行磺化和環(huán)合、脫保護的反應(yīng)，得到目標(biāo)化合物。這個化學(xué)合成的過程是比較復(fù)雜的，尤其是酯化反應(yīng)、氨解反應(yīng)，會占用很長的時間；此外，這個化學(xué)合成過程中，采用(Boc)2O或者氯甲酸芐酯等作為氨基化反應(yīng)的保護劑，而(Boc)2O或者氯甲酸芐酯的價格是比較高的，這就會增加生產(chǎn)成本，不利于其規(guī)?；?、產(chǎn)業(yè)化的生產(chǎn)。上海立科藥物化學(xué)有限公司申請了一項中國專利，專利名稱為氨曲南中間體3-氨基-2-甲基-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁基磺酸的合成方法，該專利的公開號為101591282A，在該專利的技術(shù)方案中提出了氨曲南母核合成的一種新的工藝路線，合成的原料采用(R, E)-叔丁基亞磺酰胺基乙基亞胺，以及鄰苯二甲酰亞胺乙酸氯，在有機堿的催化作用下，等量的兩種原料進行[2+2]反應(yīng)，然后進行脫保護反應(yīng)和磺?；磻?yīng)得到氨曲南母核。采用這個合成工藝，用很少的反應(yīng)步驟就得到了所需要的2個手性中心，不僅反應(yīng)的步驟少，而且產(chǎn)物的總收率也高[6]。

2.4 抗腫瘤藥硼替佐米

硼替佐米(bortezomib)，該藥物在多發(fā)性骨髓瘤的治療中應(yīng)用較多。硼替佐米是一種人工合成的二肽硼酸鹽類似物，在該化合物的化學(xué)合成中，α-氨基硼酸酯中間體是一個關(guān)鍵性的化合物，而該中間體的合成難度較大，是一個難點。曾經(jīng)有研究人員提出，原料采用 2-甲基丙烷硼酸，然后連續(xù)經(jīng)過6步化學(xué)反應(yīng)得到目標(biāo)化合物，但該合成工藝路線所采用的原料價格昂貴，更為困難的是化學(xué)合成反應(yīng)需在-70 ℃至-80 ℃的條件下進行，而控制這個反應(yīng)條件的難度是非常大的，不利于產(chǎn)業(yè)化。2008 年，Beenen等研究人員提出了一條全新的合成工藝路線，該工藝是采用R-叔丁基亞磺酰胺為原料，通過雙聯(lián)頻哪醇硼酸酯的不對稱加成得到硼替佐米的關(guān)鍵中間體，其R構(gòu)型占比達到了98%以上，S構(gòu)型的占比小于2%。這條合成工藝路線，反應(yīng)步驟少，不需要苛刻的反應(yīng)條件，且成本較低，比較適用于大規(guī)模的產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。

2.5 左旋西替利嗪

西替利嗪(cetirizine)屬于H1-受體拮抗劑，在治療過敏性疾病中具有廣泛的應(yīng)用，屬于第2代抗組胺類抗過敏藥。目前，已經(jīng)有較為明確的研究證明，西替利嗪的左旋異構(gòu)體的活性比西替利嗪要高，并且產(chǎn)生的不良反應(yīng)也要少，不良反應(yīng)發(fā)生率也低，所以左旋西替利嗪已經(jīng)逐步替代了西替利嗪，成為第3代抗組胺類抗過敏藥物。消旋鹽酸西替利嗪合成方法，比較常見的是以 1-[(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪原料與氯乙醇反應(yīng)，然后再與氯乙酸鈉進行縮合反應(yīng)，再采用減壓蒸餾法對制得的粘稠狀的液態(tài)中間體進行提純，這一提純過程比較繁瑣，不僅如此，最后還要拆分反應(yīng)才能制得西替利嗪的左旋體，所以，這條工藝路線對設(shè)備要求比較高，過程也比較復(fù)雜，大幅提高了大規(guī)模產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)的難度。目前，已經(jīng)有相關(guān)研究提出了全新的合成工藝，原料采用S-叔丁基亞磺酰胺與苯硼酸，以+1價銠為催化劑，經(jīng)過酸化得到銨鹽中間體，收率達到96%以上，ee值大于92%，再經(jīng)過取代反應(yīng)和縮合反應(yīng)，可以制得左旋西替利嗪。該方法操作簡便，反應(yīng)步驟少，但不足在于催化劑+1價銠的用量較大，需要大于5%。不過，已經(jīng)有研究人員在此基礎(chǔ)上進行了改進，原料改用R-叔丁基亞磺酰胺與苯硼酸，同樣以+ 1價銠的催化劑，成功制得了左旋西替利嗪，這種方法的催化劑用量僅為1%至2%。并且該方法反應(yīng)條件溫和，步驟少，操作也不復(fù)雜。

3 結(jié)語

當(dāng)前，手性藥物占新型化學(xué)藥物的比例在持續(xù)增加，其市場前景也比較看好。由于叔丁基亞磺酰胺在手性藥物的合成中起到了舉足輕重的作用，所以研究人員對叔丁基亞磺酰胺參與的手性藥物合成的研究也愈發(fā)重視，研究也更為深入，叔丁基亞磺酰胺在藥物合成中的應(yīng)用也會更加廣泛。