生物制劑在狼瘡性腎炎治療中的應(yīng)用

陳 崴 夏 茜

過去的幾十年,糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑的應(yīng)用顯著改善了系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)及狼瘡性腎炎(LN)患者的預(yù)后。但傳統(tǒng)治療的方案在療效及副作用方面仍存在著較大的未被滿足的治療需求。近年來,隨著對疾病發(fā)病機(jī)制的研究不斷深入,新型的潛在疾病治療靶點(diǎn)被逐漸認(rèn)識和發(fā)現(xiàn)。一批選擇性干預(yù)特定靶點(diǎn)的生物制劑陸續(xù)被研發(fā)及應(yīng)用在SLE、LN患者中,為未來進(jìn)一步改善患者的預(yù)后和減少副作用提供了新的思路和希望。筆者所在單位參與了貝利尤單抗、阿巴西普等新型生物制劑治療LN的Ⅲ期臨床研究,并在傳統(tǒng)治療效果不佳的難治性LN患者中應(yīng)用了利妥昔單抗及貝利尤單抗治療方案,取得了較好的療效和安全性。

利妥昔單抗(RTX)

RTX是一種人鼠嵌合性抗CD20單克隆抗體,能特異性地與跨膜抗原CD20 結(jié)合。針對CD20的單抗可通過激活補(bǔ)體、抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等途徑耗竭B細(xì)胞。RTX治療LN的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期臨床研究(LUNAR),是一項(xiàng)陰性結(jié)果的研究,并未能在其樣本量及方案設(shè)計(jì)的條件下,證明糖皮質(zhì)激素及嗎替麥考酚酯的標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上加用RTX在主要終點(diǎn)上有更好的療效。值得我們注意的是,陰性結(jié)果的研究并不意味著失敗的治療藥物。目前認(rèn)為LUNAR研究陰性結(jié)果的可能原因可能是聯(lián)合治療的標(biāo)準(zhǔn)方案已足夠強(qiáng),其中包括大劑量糖皮質(zhì)激素及高劑量的嗎替麥考酚酯。這個方案基礎(chǔ)上增加RTX對于病情程度不重的LN患者,很難在有限的樣本量內(nèi)達(dá)到有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的差異;研究預(yù)估的組間差異是23%,實(shí)際的組間差異是11%,研究估算的樣本量不足以實(shí)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性的差異。

一些針對難治性SLE及LN患者的觀察性研究顯示RTX對這部分患者有較好的療效,能改善患者的疾病活動、提高緩解率和減少復(fù)發(fā)等。一項(xiàng)納入300例RTX治療難治性LN的薈萃分析顯示,74%的難治性LN使用RTX治療后能獲得完全或部分緩解。KDIGO指南也建議RTX用于LN的治療。筆者單位使用RTX治療難治性LN,取得了較好的臨床療效及安全性經(jīng)驗(yàn)。RTX使用總體安全性較好,用藥過程需高度關(guān)注過敏反應(yīng),特別是首次用藥;長期用藥過程需要關(guān)注感染的風(fēng)險(xiǎn)。在RTX用藥前使用地塞米松等預(yù)防過敏,緩慢逐漸增加輸注速度,輸注過程中的嚴(yán)重過敏反應(yīng)較為少見。用藥前及整個治療過程中需嚴(yán)密評估患者感染風(fēng)險(xiǎn),特別是巨細(xì)胞病毒肺炎、乙型病毒性肝炎、結(jié)核等風(fēng)險(xiǎn)。目前推薦的RTX的給藥方法主要有2種:第1、15天各使用1 000 mg;每周1次,每次劑量375 mg/m2,連續(xù)4周,后續(xù)治療可根據(jù)臨床療效及監(jiān)測外周血B細(xì)胞計(jì)數(shù)給予調(diào)整給藥方案。

貝利尤單抗

貝利尤單抗是一種重組單克隆抗體,與可溶性B細(xì)胞活化因子(BAFF)結(jié)合,阻止BAFF與其受體結(jié)合發(fā)揮其生物學(xué)活性,從而有效抑制B細(xì)胞異常增殖。在針對SLE患者的多項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期研究BLISS-52、BLISS-76及BLISS-東北亞研究中,已證實(shí)貝利尤單抗的治療反應(yīng)高于安慰劑,總體不良反應(yīng)與安慰劑相當(dāng)?；谏鲜龅难C依據(jù),貝利尤單抗成為FDA獲批的首個治療SLE的生物制劑。筆者單位參與了針對LN患者的BLISS-LN研究,并作為中國地區(qū)15個研究單位的牽頭單位。該研究在全球共納入448例成年活動性LN患者,隨機(jī)分為10 mg/kg貝利尤單抗+標(biāo)準(zhǔn)治療組或安慰劑+標(biāo)準(zhǔn)治療組,受試者于第 0(基線)、14、28天以及此后每28天使用貝利尤單抗,用藥100周,第104周進(jìn)行雙盲治療期的最終評價。標(biāo)準(zhǔn)治療為大劑量皮質(zhì)類固醇(HDCS)+環(huán)磷酰胺或HDCS+嗎替麥考酚酯誘導(dǎo)治療,隨后予以硫唑嘌呤或嗎替麥考酚酯維持治療。研究結(jié)果顯示104周的主要療效腎臟應(yīng)答[估算的腎小球?yàn)V過率(eGFR)與患者復(fù)發(fā)前相比,降低不超過20%或≥60 ml/(min·1.73 m2)且尿蛋白肌酐比值≤0.7]及完全腎臟應(yīng)答(eGFR與復(fù)發(fā)前相比,下降幅度≤10%, 或在正常范圍內(nèi)且尿蛋白肌酐比值≤0.5)貝利尤單抗組均顯著高于安慰劑對照組(43.0%vs32.3%,P=0.0311),且不良反應(yīng)無明顯差異。BLISS-LN研究是迄今為止全球規(guī)模的LN研究,證實(shí)了在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上貝利尤單抗對比安慰劑在104周能達(dá)到并維持更高的主要療效腎臟應(yīng)答和完全緩解比例;貝利尤單抗的安全性與標(biāo)準(zhǔn)治療方案相當(dāng);特別是研究方案中設(shè)定了持續(xù)快速減量的皮質(zhì)類固醇用藥,貝利尤單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療方案仍能改善患者腎臟的預(yù)后,值得關(guān)注。這意味著,有望可以減少LN患者皮質(zhì)類固醇相關(guān)的毒副作用。BLISS-LN研究是一項(xiàng)陽性結(jié)果的研究,52周及104周時組間的治療反應(yīng)差異約為10%,數(shù)值上類似LUNAR研究的結(jié)果,但本項(xiàng)研究樣本量足夠大,結(jié)果顯示統(tǒng)計(jì)學(xué)差異顯著。

阿巴西普

阿巴西普是一種細(xì)胞毒性T細(xì)胞 抗原4(cytotoxic T-lymphocyte antigen 4,CTLA4)和IgGl的融合蛋白,其可結(jié)合B7分子而抑制T細(xì)胞的激活。一項(xiàng)納入了298例LN患者的Ⅱ/Ⅲ期臨床研究,在激素和霉酚酸酯標(biāo)準(zhǔn)治療的同時,隨機(jī)給予阿巴西普(高劑量)、阿巴西普(低劑量)、安慰劑,52周時,三組患者臨床完全緩解率及嚴(yán)重不良反應(yīng)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。另一項(xiàng)在標(biāo)準(zhǔn)治療(激素、環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)治療,小劑量激素、硫唑嘌呤維持治療)的基礎(chǔ)上,隨機(jī)給予阿巴西普或安慰劑的ACCESS研究納入了137例LN患者,該研究仍未顯示阿巴西普聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療能使LN患者獲益。筆者單位參與了一項(xiàng)更大樣本的在活動性Ⅲ型或Ⅳ型狼瘡性腎炎受試者中于嗎替麥考酚酯和糖皮質(zhì)激素治療基礎(chǔ)上評估應(yīng)用阿巴西普或安慰劑治療的有效性和安全性的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期研究(IM101-291,NCT01714817),該研究同樣發(fā)現(xiàn)在嗎替麥考酚酯和糖皮質(zhì)激素治療基礎(chǔ)上聯(lián)合使用阿巴西普較安慰劑的臨床完全緩解率無顯著差異,該研究初步結(jié)果已經(jīng)在“clinicaltrials.gov”網(wǎng)站公布,但具體結(jié)果的總結(jié)文章尚未見發(fā)表。

其他

其他尚在臨床試驗(yàn)階段的生物制劑還包括:CD20的單抗奧濱尤妥珠單抗以及奧瑞珠單抗、CD19的單抗XmAb5871、BAFF的抑制劑tabalumab以及Blisibimod等。另外還有臨床研究探索生物制劑的序貫使用方案,比如序貫使用利妥昔單抗及貝利尤單抗治療LN等。

生物制劑在LN中的應(yīng)用和發(fā)展方興未艾。LN治療的目標(biāo)是獲得更好的器官保護(hù),減少復(fù)發(fā),降低副反應(yīng),最終提高患者生存和生活質(zhì)量。目前的循證證據(jù)是,在LN標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上,僅有貝利尤單抗在RCT研究中證實(shí)可以顯著提高患者的主要療效腎臟應(yīng)答,可能更有利于患者皮質(zhì)類固醇的減量。利妥昔單抗對難治性LN具有一定的療效。還有更多的新型生物制劑的應(yīng)用療效值得期待。臨床工作者也需要理性地認(rèn)識生物制劑臨床試驗(yàn)為我們帶來的啟示和思考。一項(xiàng)研究的結(jié)果是否達(dá)到陽性,由實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、樣本量、納入患者人群、終點(diǎn)定義、聯(lián)合背景藥物方案、隨訪時間等多方面因素共同決定。如何在臨床工作中,識別適合生物制劑治療的患者亞群,合理規(guī)范使用生物制劑,減少聯(lián)合免疫抑制劑皮質(zhì)類固醇的方案等,這些問題都需要在進(jìn)一步的臨床實(shí)踐和研究工作中探索。