新型抗血小板藥坎格瑞洛的國外研究現(xiàn)狀

丁琮洋，孟 璐，王小楠，付 冉，范理菊，崔艷軍，李亞靜，董占軍*

0 引言

坎格瑞洛(Cangrelor)是首個速效、靜脈使用的抗血小板藥物，通過可逆地與P2Y12受體結(jié)合，阻斷ADP介導的血小板激活與聚集，發(fā)揮抗血小板作用，相較于傳統(tǒng)的抗血小板藥物，其具有起效迅速、失效快、作用可逆等特點，具有一定的臨床應(yīng)用優(yōu)勢[1]。歐洲藥品管理局(EMA)、美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)分別于2015年3月、6月批準了坎格瑞洛用于臨床治療[2-3]，目前我國還沒有申請批準上市。

1 急性冠脈綜合征(ACS)

在臨床中，ACS推薦的抗血小板治療方法是阿司匹林聯(lián)合應(yīng)用P2Y12受體抑制劑氯吡格雷[4]，這種方法取得一定療效，但仍有15%～ 40%的患者治療效果不佳[5-7]。對于需要行冠狀動脈介入治療(Percutaneous coronary intervention,PCI)的患者，需要在術(shù)前6～12 h給藥，并且在術(shù)后幾天內(nèi)氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛都會發(fā)揮抗血小板作用。坎格瑞洛作為最新的抗血小板藥物，可以直接可逆地與受體結(jié)合，在血漿中的半衰期為3～6 min，停藥1 h后血小板水平恢復接近給藥前水平，而且坎格瑞洛的使用不受年齡、性別、基因多態(tài)性和腎功能的影響[8]。

目前，關(guān)于坎格瑞洛藥理作用的研究，最權(quán)威的是CHAMPION試驗[9-11]。CHAMPION試驗是一項大型、雙盲、雙模擬、多中心研究，它包含3項Ⅲ期臨床試驗，以患者死亡、心肌梗死以及缺血致血運重建作為主要觀察終點。CHAMPION PCI試驗和CHAMPION PLATFORM試驗中，心肌梗死判定標準為出現(xiàn)新的顯著Q波，或肌酸激酶同工酶(CK-MB)大于正常值3倍，如果給藥前CK-MB已經(jīng)超標，則還需要其他臨床指標輔助進行判定。CHAMPION PCI試驗和CHAMPION PLATFORM試驗取得的結(jié)果分析，發(fā)現(xiàn)坎格瑞洛相對氯吡格雷能更緩解病情且不引發(fā)嚴重出血，但兩項試驗從發(fā)生ACS到行PCI的時間都過短，使得判定心肌梗死發(fā)生在隨機分組前后變得較困難，導致坎格瑞洛組與氯吡格雷組相比，主要終點事件的發(fā)生率無明顯差異。采用國際通用的心肌梗死判定標準，增加肌鈣蛋白等檢測后，坎格瑞洛組與氯吡格雷組相比，主要終點事件的發(fā)生明顯減少。后來進行的CHAMPION PHOENIX試驗就采用通用的心肌梗死判定標準，氯吡格雷與坎格瑞洛對比，對PCI治療穩(wěn)定型心絞痛和ACS患者的安全性和有效性進行了評價。入組了11 145例患者(穩(wěn)定型心絞痛患者占56.1%，非ST段抬高心肌梗死患者占25.7%，ST段抬高心肌梗死患者占18.2%)，隨機分組后，患者分別服用坎格瑞洛、安慰劑、600 mg或300 mg的氯吡格雷，其中坎格瑞洛以30 μg/kg靜脈注射，再以4 μg/(kg·min)靜脈滴注至少2 h。結(jié)束階段，服用坎格瑞洛或安慰劑的患者服用600 mg氯吡格雷，服用氯吡格雷的患者服用等劑量的安慰劑。服藥48 h，與氯吡格雷組相比，坎格瑞洛組顯著降低了死亡、心肌梗死、缺血致血管重建及支架血栓發(fā)生的幾率(4.7%vs.5.9%，OR=0.78，95%CI：0.66～0.93，P=0.005)，減少了圍手術(shù)期心肌梗死的形成，生物標志物水平差異也有統(tǒng)計學意義(3.8%vs.4.7%，OR=0.80，95%CI：0.67～0.97，P=0.02)。此外，研究還發(fā)現(xiàn)，心肌梗死的發(fā)生率與30 d內(nèi)死亡率有明顯關(guān)聯(lián)，主要出血事件發(fā)生率坎格瑞洛組高于氯吡格雷組(4.3%vs.2.5%，OR=1.72，95%CI：1.39～2.13，P<0.001)，嚴重出血發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(0.16%vs.0.11%，OR=1.50，95%CI：0.53～4.22，P=0.44)。3個試驗的匯總分析將患者死亡、心肌梗死、缺血致血管重建及支架血栓作為觀察終點，應(yīng)用通用的心肌梗死判定標準，坎格瑞洛組相對氯吡格雷組48 h到達觀察終點的比率降低20% (3.8%vs.4.7%，OR=0.81，95%CI：0.71～0.91，P=0.000 7)，且嚴重出血發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義，并無輸血需求，表明坎格瑞洛相較于氯吡格雷有更好的臨床療效和更高的安全性，其靜脈給藥特點相較于口服給藥，在心肌梗死預防或初期未檢測到時可能就發(fā)揮了迅速高效的作用，從而降低了不良事件發(fā)生率[8-11]。

此外，Stone等[12]在獨立中心實驗室進行了定量定性冠脈造影分析，研究發(fā)現(xiàn)，隨著靶部位高危因素的增多，患者服藥后48 h的心肌梗死、支架血栓、缺血致血運重建及其他心血管不良事件發(fā)生率逐漸增加，其中氯吡格雷組主要心血管不良事件發(fā)生率從3.3%增加到8.7%；而兩組的圍手術(shù)期嚴重出血事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義，其發(fā)生與病變程度有一定關(guān)聯(lián)性。對穩(wěn)定型缺血性心臟病或ACS患者，坎格瑞洛組相對氯吡格雷組能使主要心血管不良事件減少21%，其中穩(wěn)定型缺血性患者中心肌梗死發(fā)生率高于ACS患者，ACS患者中支架血栓發(fā)生率高于穩(wěn)定型缺血性患者?？哺袢鹇褰M與氯吡格雷組相比，支架血栓發(fā)生率明顯降低(1.0%vs.2.3%，P<0.05)。因此，在PCI之前，推薦停用半衰期較長的口服P2Y12受體拮抗劑，改用半衰期較短且安全性更高的坎格瑞洛，以減少圍手術(shù)期的心血管不良事件。

基于以上研究，F(xiàn)DA批準坎格瑞洛應(yīng)用于未曾使用過P2Y12受體抑制劑和糖蛋白IIb/IIIa受體抑制劑的患者，以減少PCI后心肌梗死、缺血致血管重建及支架血栓的發(fā)生。EMA批準坎格瑞洛用于未曾使用過P2Y12受體抑制劑或不適合使用P2Y12受體抑制劑的需行PCI的冠心病患者，以降低PCI術(shù)后發(fā)生血栓的風險[8,13]。

然而，Lange等[14]對這項試驗提出了質(zhì)疑，認為CHAMPION PHOENIX試驗中氯吡格雷組中63%的患者沒有提供服藥至PCI之間的間隔時間，難以確定手術(shù)前氯吡格雷是否達到了抗血小板作用峰值。ACS患者中有44%在用藥之前服用過普拉格雷或替格瑞洛，同時，很多患者從住院到PCI間隔時間很短，很難診斷心肌梗死發(fā)生在隨機分組之前還是之后。根據(jù)指南，如果PCI之前生物標志物水平升高或者間隔6 h的兩個生物標志物水平有差別，那么就不能確定是否發(fā)生圍手術(shù)期心肌梗死[15]。CHAMPION PHOENIX試驗中住院到PCI間隔時間中位數(shù)為4.4 h，在PCI之前，無法收集到多數(shù)患者的2個或更多的生物標志物結(jié)果，這與指南的要求不一致。因此，針對坎格瑞洛治療ACS的效果，還需要更多的臨床研究支持。

2 心源性休克

約有5%的ACS患者在住院期間發(fā)生心源性休克，特別是經(jīng)過PCI術(shù)的患者通常會發(fā)生一些不良預后[16]。心源性休克患者的血流動力學不穩(wěn)定，胃腸道對口服抗血小板藥物吸收能力降低，會提高支架血栓的發(fā)生率[17]。CHAMPION試驗沒有對心源性休克進行相關(guān)研究，關(guān)于心源性休克患者使用坎格瑞洛的安全性和耐受性方面的研究仍然不足。

Vaduganathan等[18]對此展開了相關(guān)研究，這是一項在三級醫(yī)療中心進行的單中心研究，由2位研究人員對心源性休克進行判定，對未使用或正在使用坎格瑞洛的患者，以需要立即使用血管加壓藥、正性肌力藥和機械輔助循環(huán)裝置，作為判定心源性休克的標準。試驗記錄了2015年11月至2017年4月服用坎格瑞洛的147例患者，其中38例患者發(fā)生過心源性休克(38%)，其余109例患者血流動力學穩(wěn)定(62%)。在服用坎格瑞洛的48 h內(nèi)，心源性休克組沒有支架血栓形成，血流動力學穩(wěn)定組有1例支架血栓。心源性休克組有11例(29%)發(fā)生了輕中度出血，血流動力學穩(wěn)定組有16例(15%)發(fā)生了輕中度出血，所有患者都沒有發(fā)現(xiàn)呼吸困難和心動過緩等不良事件。心源性休克組輕中度出血和短期死亡率約為血流動力學穩(wěn)定組的2倍，但沒有觀察到支架血栓和重度或危及生命的出血事件發(fā)生。

美國心臟協(xié)會共識并沒有確定心源性休克的最佳抗血小板治療方案，認為坎格瑞洛或糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑均可以考慮使用。目前，心源性休克患者發(fā)生缺血或出血事件時，坎格瑞洛的最佳給藥方案仍不能滿足臨床需要，需要更多的數(shù)據(jù)來研究最佳的抗血小板給藥方案，尤其是對需要機械循環(huán)支持的患者[19]。

3 其他應(yīng)用

坎格瑞洛除了用于急性冠脈綜合征和心源性休克外，還可用于原位心臟移植手術(shù)。Laehn等[20]報道了1例應(yīng)于坎格瑞洛在原位心臟移植手術(shù)中的病例，應(yīng)用VerifyNow血小板監(jiān)測系統(tǒng)監(jiān)測血小板活性?；颊咴谧≡旱?3天停用替格瑞洛，第17天監(jiān)測血小板活性達到125 PRUs(P2Y12活性單位)，12 h后以0.75 μg/(kg·min)輸注坎格瑞洛，隨后血小板活性一直維持在83 PRUs以下，直到第56天停用坎格瑞洛，3 h后進行了原位心臟移植手術(shù)。在使用坎格瑞洛期間，患者沒有異常出血情況和血栓形成，且患者在術(shù)后14 d即可出院，預后良好，坎格瑞洛在抗血小板治療和手術(shù)治療之間發(fā)揮了很好的橋接作用。對比其他口服P2Y12抑制劑的76.8 h平均術(shù)前停藥時間，坎格瑞洛只有3.2 h，這大大降低長時間停藥造成的出血、血栓、心肌梗死等不良事件的發(fā)生率，縮短了準備時間，提高了手術(shù)成功率并改善了預后[21]。

對于新生兒發(fā)紺型先天性心臟病，實施全身肺動脈分流術(shù)后一段時間是急性栓塞的高發(fā)期，單純使用阿司匹林不能發(fā)揮理想的抗血小板作用，而使用其他P2Y12受體抑制劑如氯吡格雷，因其口服及起效時間的關(guān)系，在應(yīng)用中有一定局限性，坎格瑞洛以其靜脈給藥、起效迅速的特點克服了以上缺點。研究發(fā)現(xiàn)，坎格瑞洛只會抑制血栓外層的生長，不影響?zhàn)じ皆趽p傷處的血栓核，這就相應(yīng)地降低了出血事件的發(fā)生率[22]。

此外，坎格瑞洛還可用于發(fā)生肝素致血小板減少癥(HIT)的患者，尤其是需要體外循環(huán)(CPB)和植入左心室輔助裝置(LVAD)的患者。相比于比伐盧定、阿昔單抗等藥物，坎格瑞洛不易受肝腎代謝的影響，可被其他逆轉(zhuǎn)藥物拮抗，有效降低血小板活性的同時，減少了出血或血栓情況的發(fā)生[23]。

4 指南推薦及治療方法

坎格瑞洛作為一種新型的抗血小板藥物，可以直接可逆地與血小板受體結(jié)合，阻斷血小板激活和聚集過程，同時半衰期很短，在臨床具有極大的應(yīng)用價值。歐洲心臟病協(xié)會和歐洲心胸外科協(xié)會發(fā)布的《2018年血運重建指南》中指出，對于未接受過P2Y12受體抑制劑治療且需行PCI的患者，可考慮使用坎格瑞洛(Ⅱb類,A級證據(jù))和糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑(Ⅱb類，C級證據(jù))[24]。

在外科手術(shù)時，需要在圍手術(shù)期使用抗血小板藥物抑制血小板活性，而在術(shù)中恢復血小板活性防止出血性事件發(fā)生。口服抗血小板藥半衰期較長，如果單純使用口服抗血小板藥，術(shù)前停藥過早可能達不到理想的抑制作用，停藥過晚可能使血小板活性較低發(fā)生出血，而停用口服P2Y12受體抑制劑后給予坎格瑞洛可以維持血小板活性在較低水平，在術(shù)前1～6 h停用，又能使其較快恢復到正常水平，降低術(shù)中的出血事件發(fā)生率。術(shù)后給予坎格瑞洛，可以迅速發(fā)揮抗血小板活性，減少術(shù)后血栓形成，結(jié)合口服P2Y12受體抑制劑發(fā)揮長久的抑制作用。這種從口服P2Y12受體抑制劑轉(zhuǎn)換到坎格瑞洛的方法稱為橋接療法，從坎格瑞洛轉(zhuǎn)換到口服P2Y12受體抑制劑的方法稱為過渡療法[25]。

在橋接療法中，口服P2Y12受體抑制劑與坎格瑞洛的轉(zhuǎn)換間隔需要監(jiān)測血小板活性確定，氯吡格雷和替格瑞洛一般需在術(shù)前5 d停用，2～3 d后給予坎格瑞洛，普拉格雷需在術(shù)前7 d停用，3～4 d后給予坎格瑞洛。坎格瑞洛給藥劑量為0.75 μg/(kg·min)，無需負荷劑量，整個輸注過程應(yīng)不少于48 h且不多于7 d，在術(shù)前1～6 h停用即可[26]。在過渡療法中，術(shù)后1～6 h即可給予坎格瑞洛，需先給予負荷劑量30 μg/kg，再以4 μg/(kg·min)持續(xù)輸注2 h。氯吡格雷600 mg或普拉格雷60 mg在坎格瑞洛停用時即刻口服，另外，EMA的坎格瑞洛說明書中指出，普拉格雷可在坎格瑞洛停用前30 min開始服用[27]。盡管有研究表明，坎格瑞洛開始輸注時給予普拉格雷可達到滿意的抑制作用，但這種方法仍有待更多的研究和數(shù)據(jù)支持[28]。FDA指出，替格瑞洛180 mg可在坎格瑞洛輸注過程中隨時使用，而EMA則認為替格瑞洛180 mg應(yīng)在坎格瑞洛停用前30 min給予，美國心臟病協(xié)會2017年發(fā)布的《血小板P2Y12受體抑制劑轉(zhuǎn)換療法國際專家共識》支持盡早使用替格瑞洛，以減少不同藥物之間轉(zhuǎn)換的抗血小板空白期[29]。對于非心臟手術(shù)的患者，在可控的出血風險范圍內(nèi)，宜盡早使用氯吡格雷而非普拉格雷和替格瑞洛。

5 總結(jié)

坎格瑞洛可在極短時間內(nèi)發(fā)揮可逆的抗血小板作用，再以較快的速度代謝失活，縮短了術(shù)前準備時間，減少了血栓和出血事件發(fā)生率。坎格瑞洛與氯吡格雷、普拉格雷同時使用可發(fā)生藥物相互作用，坎格瑞洛占據(jù)P2Y12受體，導致氯吡格雷和普拉格雷代謝物無法與P2Y12受體結(jié)合，降低氯吡格雷、普拉格雷代謝物的抗血小板效力，因此，在臨床中需要采用橋接和過渡療法以達到充分的抗血小板作用。此外，服用了影響胃腸動力藥物的患者，其口服抗血小板藥物吸收可能受到影響，靜脈給予的坎格瑞洛劑量和時間可適當調(diào)整，以滿足抗血小板需求。

坎格瑞洛可一定程度改善ACS患者的PCI預后，減少支架血栓的形成，并降低嚴重出血等不良事件的發(fā)生率。對于發(fā)生心源性休克的患者，坎格瑞洛的輕中度出血發(fā)生率升高，但支架血栓和重度出血情況發(fā)生情況較少，可以考慮與糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑交替或聯(lián)合使用。此外，坎格瑞洛可用于原位心臟移植、新生兒發(fā)紺型先天性心臟病的治療。目前，坎格瑞洛只在歐美批準應(yīng)用于臨床，其在不同人群中的治療作用、不良反應(yīng)以及藥物相互作用，仍需要更多的基礎(chǔ)和臨床研究支持。