我國(guó)臨床聯(lián)合西藥治療甲減應(yīng)用進(jìn)展

孫 博 曲義坤

(佳木斯大學(xué) 普通外科，黑龍江 佳木斯 154000)

1 甲狀腺功能減退癥藥物治療難點(diǎn)簡(jiǎn)述

甲狀腺功能減退癥女性發(fā)病率較高，年齡越大越易發(fā)病，其治療應(yīng)針對(duì)每一位患者甲減具體原因以及相關(guān)并發(fā)癥加以了解，從而具體用藥。治療難點(diǎn)主要有以下幾個(gè)方面：(1)橋本甲狀腺炎是一類自身免疫性疾病[1]，對(duì)于橋本甲狀腺炎引起的甲減，不應(yīng)僅補(bǔ)充甲狀腺激素，還應(yīng)抑制免疫炎癥反應(yīng)。(2)甲減分為亞臨床甲狀腺功能減退及臨床甲狀腺功能減退，大部分橋本甲狀腺炎疾患隨著病況發(fā)展都會(huì)出現(xiàn)甲減，并逐漸加重，亞臨床甲減是橋本甲狀腺炎病況發(fā)展進(jìn)程中進(jìn)行干預(yù)治療的關(guān)鍵階段，提高這一階段的治療效果對(duì)疾病改善極為重要[2]。(3)甲減的并發(fā)癥眾多，嚴(yán)重的甲狀腺功能減退會(huì)出現(xiàn)冠心病，腦損傷，焦慮抑郁,精神障礙等并發(fā)癥。(4)單用某種藥物不良反應(yīng)發(fā)生率高。

2 目前我國(guó)現(xiàn)有治療方案

2.1 硒酵母聯(lián)合左甲狀腺素治療

目前甲減患者主要通過(guò)左甲狀腺素替代治療，可以改善病情，但需要長(zhǎng)期服用，而且能夠造成甲亢骨代謝異常等情況[3]，所以單一用藥不是最佳治療方法[4]，硒酵母是臨床常用補(bǔ)硒藥物，硒是在甲狀腺疾病中發(fā)揮重要作用的微量元素，如體內(nèi)所含硒不足，甲狀腺功能將快速降低[5]，我國(guó)學(xué)者王變通過(guò)臨床試驗(yàn)得出甲狀腺功能減退癥患者采取硒酵母聯(lián)合左甲狀腺素鈉較單用左甲狀腺素鈉治療更有效，TSH,TGAb及TPOAb水平較低，F(xiàn)T4,FT3水平較高[6]，另有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)二者聯(lián)用還可有效控制血脂代謝指標(biāo)[7]，降低gelatin-3表達(dá)陽(yáng)性率，減輕炎性反應(yīng)[8]，所以對(duì)橋本甲狀腺炎引起的甲減也有良好的治療效果，關(guān)于硒酵母聯(lián)合左甲狀腺素治療甲減我國(guó)已有大量臨床試驗(yàn)支持[9-15]，是較為成熟的治療方案。

2.2 地塞米松聯(lián)合左甲狀腺素治療

地塞米松是一種腎上腺皮質(zhì)激素，擁有抗炎免疫功效[16, 17]，還能控制患者的血脂水平[18]，通過(guò)臨床試驗(yàn)，我國(guó)學(xué)者潘慧妍得出，對(duì)于伴亞臨床甲減的橋本甲狀腺炎，甲狀腺內(nèi)注射地塞米松聯(lián)合口服左甲狀腺素鈉較單獨(dú)應(yīng)用左甲狀腺素鈉，可以獲得更好的療效[19]，另有多名學(xué)者得到的臨床結(jié)果也與之類似，所以地塞米松聯(lián)合左甲狀腺素治療甲減是值得推廣的。

2.3 甲狀腺素片聯(lián)合左甲狀腺素治療

應(yīng)用甲狀腺片治療甲減，治療效果不佳，不良反應(yīng)發(fā)生率高[20]，左甲狀腺素能有效補(bǔ)充外源性甲狀腺激素，改良甲狀腺功能并提高代謝速率調(diào)整血脂，在臨床試驗(yàn)中得出左甲狀腺素鈉片聯(lián)合甲狀腺片糾正甲減安全可靠[21]。

2.4 骨化三醇聯(lián)合左甲狀腺素治療

最有效的維生素D代謝產(chǎn)物-骨化三醇，可以通過(guò)補(bǔ)充外源性1，25-二羥維生素D3,促進(jìn)淋巴細(xì)胞增殖，抗原遞呈細(xì)胞分化及細(xì)胞因子分泌，進(jìn)而產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)功效[22]，還可抑遏甲狀腺細(xì)胞凋亡，降低甲狀腺自身免疫性疾病患者抗體水平，從而改善功能[23]，單純左甲狀腺素鈉片治療橋本甲狀腺炎效果有限，因橋甲的發(fā)生與免疫反應(yīng)密切相關(guān)，我國(guó)學(xué)者賈瑞紅通過(guò)臨床試驗(yàn)得出骨化三醇聯(lián)合左甲狀腺素鈉片治療橋本甲狀腺炎伴甲減效果顯著，可增加甲狀腺激素含量，具有安全性[24]。

2.5 曲美他嗪聯(lián)合左甲狀腺素治療

甲狀腺功能減退癥所致的心臟病即甲減性心臟病，是降低心肌收縮力，心排出量及外周血流量等病癥的一類內(nèi)分泌紊亂性心臟病，曲美他嗪是一類哌嗪類的衍生物，可以在缺氧的條件下使能量供給由脂肪分化轉(zhuǎn)移到葡萄糖，抑制氧自由基對(duì)膜脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，防止細(xì)胞內(nèi)的多種膜結(jié)構(gòu)被損壞，防止酶自細(xì)胞內(nèi)流失，提高自由基清除酶活性，調(diào)整心肌細(xì)胞內(nèi)氧自由基含量，產(chǎn)生保護(hù)功效，降低鈣聚集在線粒體，穩(wěn)定線粒體功能[25, 26]，我國(guó)學(xué)者通過(guò)臨床試驗(yàn)得出曲美他嗪與左甲狀腺素鈉聯(lián)用對(duì)甲減性心臟病有良好的治療作用，明顯改善心功能，且不影響左甲狀腺素鈉發(fā)揮作用[27, 28]。

2.6 磷酸肌酸鈉聯(lián)合甲狀腺素治療

磷酸肌酸鈉主要成分是磷酸肌酸，可以維持心肌細(xì)胞中ATP濃度的恒定，維持心肌細(xì)胞膜完整性，磷酸肌酸含量不足與心肌細(xì)胞的存活和收縮恢復(fù)能力關(guān)系密切，廣泛用于心臟病的治療[29]，甲減時(shí)心肌耗氧量和心輸出量相協(xié)調(diào)，當(dāng)使用甲狀腺素治療時(shí)，代謝隨之加快，有發(fā)生心絞痛的可能，通過(guò)臨床研究發(fā)現(xiàn)，治療甲減性心臟病時(shí)，常規(guī)口服甲狀腺素，加以磷酸肌酸鈉沒(méi)有發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重心律失常，心絞痛，減少心肌酶含量，保護(hù)心肌組織，療效顯著[30]。

2.7 哌羅匹隆聯(lián)合甲狀腺素治療

哌羅匹隆是新型非經(jīng)典型抗精神病藥物，可明顯改善精神分裂癥陽(yáng)性癥狀及陰性癥狀和情緒障礙[31]，起效快，可盡快治療精神障礙從而使甲減伴精神障礙患者配合治療，更好的治療甲減。周芳珍等學(xué)者對(duì)原發(fā)性甲減所致精神障礙使用哌羅匹隆聯(lián)合甲狀腺素治療，不良反應(yīng)少，療效顯著[32]，但此種治療方法在臨床上的試驗(yàn)尚少，還需進(jìn)行更多的試驗(yàn)，才充分具有可靠性。

2.8 草酸艾斯西酞普蘭聯(lián)合左甲狀腺素治療

異常水平甲狀腺激素反饋于下丘腦從而引起精神癥狀[33, 34]，焦慮抑郁是最常見(jiàn)的一種，據(jù)國(guó)外研究，亞臨床甲減患者更易發(fā)生焦慮抑郁現(xiàn)象，對(duì)于亞臨床甲減所致的焦慮抑郁，治療難度更大[35, 36]，草酸艾斯西酞普蘭是新型抗焦慮抑郁藥物，于夢(mèng)堯等學(xué)者通過(guò)隨機(jī)法將亞臨床甲減伴焦慮抑郁患者分為三組，分別給予草酸艾斯西酞普蘭，左甲狀腺素鈉及二者聯(lián)合治療，結(jié)果呈示，草酸艾斯西酞普蘭聯(lián)合左甲狀腺素鈉不影響左甲狀腺素鈉發(fā)揮功效，且較草酸艾斯西酞普蘭單獨(dú)應(yīng)用更能緩解焦慮抑郁[37]。

3 在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中開展但未應(yīng)用于臨床的治療方案

甲狀腺激素缺乏引起海馬結(jié)構(gòu)損傷和功能異常，具體機(jī)制尚不明確，多奈哌齊時(shí)乙酰膽堿抑制劑，對(duì)神經(jīng)元具有多種保護(hù)作用[38]，我國(guó)學(xué)者楊昊在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，甲狀腺素和多奈哌齊聯(lián)合治療可以增加甲減大鼠海馬內(nèi)乙酰膽堿含量，使一系列突觸蛋白的表達(dá)好轉(zhuǎn)，改善損傷的海馬神經(jīng)元和突觸的超微結(jié)構(gòu)，于甲減所致腦損傷療效確切[39]，維生素E是一類脂溶性維生素，具有抗氧化功效，有研究表明甲減可致大腦皮層氧化應(yīng)激提高[40]，國(guó)外學(xué)者在研究中發(fā)現(xiàn)維生素E聯(lián)合甲狀腺素在降低氧化應(yīng)激基礎(chǔ)上，防制甲減大鼠海馬細(xì)胞凋亡[41]，還有學(xué)者通過(guò)以甲減伴骨質(zhì)疏松的大鼠為實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ桶l(fā)現(xiàn)有氧運(yùn)動(dòng)聯(lián)合左旋甲狀腺素聯(lián)合維生素D3可改善癥狀[42]，為臨床試驗(yàn)提供了新思路。

4 結(jié)論

隨著臨床試驗(yàn)的大量開展，聯(lián)合用藥方案出現(xiàn)多元化及成熟化的趨勢(shì)，不同的方案擁有不同的優(yōu)點(diǎn)，對(duì)于每一位甲減患者而言，針對(duì)其自身疾病特點(diǎn)，都有較為適合的方案，不能單憑某一項(xiàng)數(shù)據(jù)判斷哪種方案最佳，在臨床實(shí)際治療中，應(yīng)注意對(duì)藥物用量加以精確把握，從而達(dá)到更佳的治療效果，但無(wú)可非議，聯(lián)合西藥可以彌補(bǔ)單獨(dú)用藥的缺點(diǎn)，提高治療效果，具有廣闊的應(yīng)用前景。