復(fù)方丹參滴丸的作用機(jī)制及臨床應(yīng)用

邢偉 張科

（天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院藥劑科，天津 300050）

復(fù)方丹參滴丸在臨床應(yīng)用廣泛，盡管這種劑型藥物應(yīng)用歷史較短，但大量的文獻(xiàn)與實(shí)踐研究證實(shí)其良好的臨床價值[1]。復(fù)方丹參滴丸含有冰片、三七及丹參等藥物，其主要有效成分則包括丹參提取物丹參素、三七提取物三七總皂苷，結(jié)合其他有效成分與輔料，利用特殊的工藝加工，最終制作為高分散狀態(tài)的固體物[2]。根據(jù)我國醫(yī)學(xué)古籍記載，丹參具有活血祛瘀的功效，三七可止血、止痛、活血化瘀，冰片能開竅醒神、清熱止痛，諸藥合用能活血化瘀、豁竅、理氣止痛[3]。此外，復(fù)方丹參滴丸的有效成分純度較高，分散均勻，溶出速率快，能在黏膜快速吸收，不會出現(xiàn)肝臟首過效應(yīng)，使得生物利用度明顯提高，且安全性高，避免了胃黏膜刺激導(dǎo)致的胃部不適。本文就復(fù)方丹參滴丸的作用機(jī)制及臨床應(yīng)用情況進(jìn)行了綜述。

1 復(fù)方丹參滴丸的作用機(jī)制

復(fù)方丹參滴丸有著十分復(fù)雜的作用機(jī)制，根據(jù)文獻(xiàn)報道，其比較典型的作用機(jī)制主要有以下幾點(diǎn)：

1.1 抑制內(nèi)皮素（Endothelin-1，ET-1）基因的表達(dá)

ET-1作為縮血管活性物質(zhì)，是目前作用最強(qiáng)、且效果持續(xù)最久的一種，尤其是冠脈對其反應(yīng)極為敏感[4]。國內(nèi)有學(xué)者利用PT-PCR法測定內(nèi)皮細(xì)胞中的ET-1基因表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)和健康人群比較，冠心病心絞痛患者體內(nèi)的ET-1 mRNA表達(dá)更為顯著，說明冠心病心絞痛患者血管內(nèi)皮細(xì)胞大量表達(dá)ET-1，這可能參與了心絞痛的發(fā)生與發(fā)展。利用復(fù)方丹參滴丸治療冠心病心絞痛，不僅可改善心肌缺血，還可抑制ET-1基因的表達(dá)，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞中的ET-1含量不斷下降，最終恢復(fù)正常水平[5]。

1.2 阻斷鈣通道

丹參中的丹參酮被證實(shí)有良好的鈣拮抗作用，可阻斷鈣通道，實(shí)現(xiàn)擴(kuò)血管的效果。研究證實(shí)，丹參酮ⅡA磺酸鈉能阻斷紅細(xì)胞膜上的電壓依賴型鈣通道，從而對外鈣內(nèi)流達(dá)到良好的抑制效果，在擴(kuò)血管中發(fā)揮主要作用[6]。同時，丹參酮ⅡA磺酸鈉對靜息狀態(tài)下的紅細(xì)胞游離鈣水平也有很好的降低作用。

1.3 拮抗自由基損傷作用

冠心病患者有明顯的心肌缺血與缺氧癥狀，導(dǎo)致血清超氧化物歧化酶（Superoxide dismutase，SOD）活性明顯增強(qiáng)，同時細(xì)胞外SOD活性明顯降低，最終出現(xiàn)氧自由基含量升高，血漿脂質(zhì)過氧化物（Lipid Peroxidation，LPO）過剩[7]。利用復(fù)方丹參滴丸治療冠心病，測定患者血漿LPO水平，發(fā)現(xiàn)治療后LPO水平明顯下降，同時SOD活性則明顯增高，說明該藥物可作為外源性氧自由基清除劑。分析原因在于，丹參中的丹參素與維生素E等可增強(qiáng)SOD活性，纖維素E還是有效的抗氧化劑，一方面能分解過氧化物，避免對細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化破壞，另一方面微量元素如硒可加強(qiáng)維生素E的抗氧化效果[8]。SOD消耗減少，活性增強(qiáng)，而總體抗氧化作用升高，最終促使丙二醛生成減少，從而達(dá)到有效的保護(hù)組織抗氧化效果[9]。

1.4 減輕缺血再灌注損傷

缺血再灌注損傷指的是缺血后恢復(fù)血流，但組織器官的損傷反而加重，這種現(xiàn)象在心腦血管疾病中比較常見，而復(fù)方丹參滴丸被證實(shí)在心腦血管疾病的治療中有很好的臨床價值[10]。丹參能促進(jìn)受損組織的修復(fù)，有效降低了心肌缺血再灌注時血液中前列腺素濃度，從而發(fā)揮保護(hù)SOD活性的作用，并減輕組織的脂質(zhì)過氧化。復(fù)方丹參滴丸是中醫(yī)古方與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)相結(jié)合所提煉出來的一種藥物，含有的丹參、三七、冰片等成分有著舒筋活絡(luò)、活血化瘀等效果，特別是丹參中含有的隱丹參酮，有著抗動脈硬化、促進(jìn)內(nèi)膜新生、改善微循環(huán)等效果，丹參酮ⅡA能保護(hù)心腦血管，丹酚酸A可保護(hù)腦缺血，丹酚酸B能改善缺血再灌注損傷。可見，復(fù)方丹參滴丸能改善血液流變性，進(jìn)而擴(kuò)張外周血管，清除白細(xì)胞黏附作用，對細(xì)胞內(nèi)鈣超載產(chǎn)生抑制作用，最終緩解缺血再灌注損傷[11]。結(jié)合動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，急性心肌缺血-再灌注損傷時，心肌細(xì)胞的凋亡會明顯增強(qiáng)，此時心肌細(xì)胞的bax與bcl-2基因可能參與了缺血、再灌注的調(diào)控，對心肌細(xì)胞的凋亡有促進(jìn)作用；復(fù)方丹參滴丸中的丹參素能有效抑制bax基因的表達(dá)，從而延緩或避免心肌細(xì)胞的凋亡，在缺血再灌注損傷中起到對心肌細(xì)胞的保護(hù)作用。

1.5 改善左室舒張功能不全

從冠心病患者研究中發(fā)現(xiàn)，冠心病早期心室舒張功能不全癥狀，容易導(dǎo)致患者的左室舒張充盈壓力升高，舒張?jiān)缙诘目焖俪溆鳒p少，影像學(xué)檢查如超聲可見E峰充盈率下降，A峰升高，二者比值＜1[12]。對左室舒功能不全的機(jī)制進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，冠脈粥樣硬化后所致的心肌缺血缺氧是發(fā)病機(jī)制，為此重視冠心病患者缺血缺氧的糾正，避免加重是治療的關(guān)鍵。復(fù)方丹參滴丸對左室舒張功能有改善作用，其機(jī)制可能有如下四點(diǎn)：第一，可降血脂、軟化血管及抗動脈硬化。第二，對冠脈血管有擴(kuò)張作用，使得血管阻力明顯下降，增強(qiáng)了冠脈的血流，使得心肌收縮及耗氧量明顯減少，促使血液粘度下降，血小板聚集性減輕，最終提高了心肌的供血能力。第三，通過負(fù)性肌力作用與降壓作用，使得心肌的順應(yīng)性明顯增強(qiáng)。第四，對心肌缺血缺氧時發(fā)生的過氧化損傷有對抗效果，從而保護(hù)了細(xì)胞膜，減輕了心肌的僵硬程度[13]。

2 復(fù)方丹參滴丸的臨床應(yīng)用

從對復(fù)方丹參滴丸的作用機(jī)制分析看出，該藥物在治療心腦血管疾病中的應(yīng)用十分有效，在具體的臨床應(yīng)用中，不僅局限于心腦血管疾病的治療，在其他疾病的治療中也被證實(shí)具有不錯的效果。

2.1 治療冠心病心絞痛

冠心病作為常見疾病，其發(fā)病機(jī)制主要是冠脈粥樣硬化導(dǎo)致管腔狹窄或閉塞，血管擴(kuò)張能力下降，心肌供氧量與耗氧量矛盾，最終出現(xiàn)心絞痛或心肌梗死。對冠心病心絞痛的治療，西醫(yī)以擴(kuò)血管藥物為主，輔以β受體阻滯劑與鈣通道阻滯劑，可減輕心肌的耗氧，提高冠脈的血供，但效果并不十分理想。中醫(yī)認(rèn)為心絞痛即胸痹，是心脈瘀阻所致，治療宜選擇行氣止痛與活血藥物[14]。復(fù)方丹參滴丸中的丹參自古以來便有活血化瘀的功效，可謂對癥治療，丹參中的有效成分是有良好脂溶性的二萜醌類與水溶性較強(qiáng)的酚酸類，都具有心血管藥理作用，而復(fù)方丹參滴丸中的丹參素則具有更強(qiáng)的藥理作用。國內(nèi)報道，120多例冠心病患者選擇復(fù)方丹參滴丸治療，治療四周后評價療效，顯示總有效率在92%以上，心電圖總有效率也達(dá)到60%，可見該藥物對緩解冠心病心絞痛的癥狀有良好的應(yīng)用價值，同時還可降低心絞痛發(fā)作頻率，縮短發(fā)作時間，改善心電圖指標(biāo)。有研究比較了復(fù)方丹參滴丸和速效救心丸的作用時間，發(fā)現(xiàn)二者在用藥后10 min均可發(fā)揮藥效，但前者作用時間更長，峰值在20～90 min，甚至可持續(xù)到240 min，后者的作用峰值僅為10～30 min，持續(xù)時間短，可見復(fù)方丹參滴丸能更持久地發(fā)揮藥效。一般建議冠心病心絞痛預(yù)防用量控制在每次5粒，而輕度心絞痛患者可每次10粒，嚴(yán)重患者則可每次15粒，具體可根據(jù)患者的實(shí)際情況靈活調(diào)整[15]。

2.2 治療慢性肝病纖維化

肝纖維化是慢性肝炎往肝硬化轉(zhuǎn)變的過程，會出現(xiàn)細(xì)胞外基質(zhì)生成與降解紊亂，從而出現(xiàn)肝臟內(nèi)沉積，治療該病的關(guān)鍵在于促膠原降解。復(fù)方丹參滴丸對肝細(xì)胞膜有保護(hù)作用，可減少肝細(xì)胞的壞死，減輕肝纖維化，促進(jìn)已形成的膠原纖維降解，從而避免肝硬化發(fā)生。新近報道顯示，該藥物中的丹酚酸B對肝非實(shí)質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的前列腺素生成有增強(qiáng)作用，促使枯否氏細(xì)胞在肝臟內(nèi)增生，活性提高[16]。在動物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，丹參可刺激大鼠血漿纖維聯(lián)結(jié)蛋白，促使其不斷升高，使得網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞吞噬作用增強(qiáng)，從而避免肝臟免疫損傷發(fā)生，實(shí)現(xiàn)保護(hù)肝臟與促肝細(xì)胞再生的作用[17]。

2.3 治療肺心病

肺心病在中醫(yī)理論中認(rèn)為是血瘀所致，而現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為是高血流黏度與肺動脈高壓為病理生理基礎(chǔ)，導(dǎo)致右心衰與肺動脈血栓形成，血液高凝狀態(tài)與血小板在肺動脈內(nèi)形成血栓與肺動脈高壓也發(fā)揮了一定的作用。復(fù)方丹參滴丸作為有效的活血化瘀藥物，在肺心病中也有良好的價值，可活血消火與寧心安神。有報道對收治的60例慢性肺心病患者研究發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上予以復(fù)方丹參滴丸治療，每天3次，治療1個月后評估療效，發(fā)現(xiàn)治療總有效率高達(dá)95%，且未出現(xiàn)任何1例嚴(yán)重不良反應(yīng)，患者的腎功能也正常[18]。可見復(fù)方丹參滴丸治療肺心病安全性高，療效顯著。

2.4 治療皮膚病

治療皮膚病是復(fù)方丹參滴丸比較新穎的治療方案，不僅能用于色素性紫癜性皮膚病治療，也能用于小兒川崎病。治療色素性紫癜病能降低毛細(xì)管通透性，擴(kuò)張微血管，增強(qiáng)毛細(xì)管床的開放，從而減輕血管內(nèi)壓力，改善微血管后調(diào)節(jié)機(jī)體的纖溶與凝血機(jī)制，促使毛細(xì)管血流速度增強(qiáng)，從而不斷恢復(fù)正常，促使水腫與出血等癥狀緩解或消失[19]。在小兒川崎病中，復(fù)方丹參滴丸有良好的降血小板活性與聚集性作用，達(dá)到抗凝血與拮抗鈣的作用，使得血管內(nèi)皮素水平下降，改善血管內(nèi)皮功能[20]。在預(yù)防川崎病患兒冠脈瘤與缺血性心臟病中也可能有不錯的作用，但這方面研究較少，需進(jìn)一步探索。

3 結(jié)論

復(fù)方丹參滴丸被證實(shí)具有良好的擴(kuò)心腦血管與改善微循環(huán)的作用，同時具有抗血小板聚集與拮抗鈣離子通道等多種功效，將其應(yīng)用在心腦血管疾病中，可穩(wěn)定冠脈粥樣硬化斑塊，長期應(yīng)用還可預(yù)防猝死。隨著對其研究深入，復(fù)方丹參滴丸在心腦血管疾病中發(fā)揮出了治療、預(yù)防與急救三大優(yōu)勢，臨床作用顯著，其作用機(jī)制值得深入研究。