急性缺血性腦卒中與真性紅細(xì)胞增多癥相關(guān)性的研究進(jìn)展

李雪

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，重慶）

0 引言

急性缺血性腦卒中是一種以急性起病、有局灶神經(jīng)功能缺損為特征，且在影像學(xué)出現(xiàn)責(zé)任病灶或癥狀、體征持續(xù)24 h以上，排除非血管性病因及腦出血后診斷的最常見的卒中類型，占我國(guó)腦卒中的69.6%～70.8%[1]。動(dòng)脈粥樣硬化、心源性栓塞等為急性缺血性腦卒中常見致病因素，然而近年來(lái)，神經(jīng)病學(xué)臨床醫(yī)師發(fā)現(xiàn)以局灶神經(jīng)功能缺損癥狀為主要表現(xiàn)的部分患者被收入神經(jīng)內(nèi)科卒中單元后，予以常規(guī)抗血小板聚集、調(diào)脂穩(wěn)斑等腦梗死二級(jí)預(yù)防治療后，仍然發(fā)生進(jìn)展性卒中或者多次腦卒中病史，甚至出現(xiàn)心肌梗死等合并癥，究其原因竟是一種血液系統(tǒng)疾病--真性紅細(xì)胞增多癥（Polycythaemia Vera, PV）。在目前臨床工作中，可能出現(xiàn)因臨床醫(yī)師對(duì)該部分患者認(rèn)識(shí)尚不全面，未予以針對(duì)性診斷及治療，從而影響了患者預(yù)后的情況。隨著腦卒中逐漸呈年輕化趨勢(shì)，腦卒中的少見病因應(yīng)被廣大醫(yī)務(wù)工作者重視，本文就急性缺血性腦卒中與真性紅細(xì)胞增多癥相關(guān)性的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期提高急性缺血性腦卒中的臨床診治水平。

1 急性缺血性腦卒中的病因

腦卒中患者經(jīng)過(guò)完整的病史采集以及神經(jīng)系統(tǒng)查體，首先應(yīng)了解病史中有無(wú)特殊藥物使用史，如：長(zhǎng)期使用避孕藥、藥物濫用等；其次，通過(guò)完善心電圖及經(jīng)胸/經(jīng)食道超聲心動(dòng)圖明確有無(wú)器質(zhì)性心臟疾病；如必要時(shí)，需完善頸動(dòng)脈彩色多普勒超聲、頭頸部CTA、頭部CTV、數(shù)字減影全腦血管造影等影像學(xué)檢查以了解顱內(nèi)或顱外血管病變：動(dòng)脈粥樣斑塊、動(dòng)脈夾層、血管畸形等。若以上均未發(fā)現(xiàn)明顯異常，甚至需進(jìn)一步行骨髓穿刺活檢、血液系統(tǒng)疾病基因檢測(cè)等相關(guān)檢查以明確腦卒中病因，下文將分別介紹。

1.1 血管病變

血栓性腦卒中是急性缺血性腦卒中一大亞型，包括大血管病變和小血管病變；大血管病變是指頸總動(dòng)脈、頸內(nèi)動(dòng)脈和椎動(dòng)脈等顱外動(dòng)脈或者Wills環(huán)及其近支組成的顱內(nèi)動(dòng)脈中動(dòng)脈疾病引起動(dòng)脈局部的原位阻塞或者栓塞性碎片脫落并流至更遠(yuǎn)端血管[2]，其中，顱內(nèi)和顱外大動(dòng)脈局部原位病變的最常見原因是動(dòng)脈粥樣硬化，其次為動(dòng)脈夾層、動(dòng)脈炎、纖維肌性發(fā)育不良、煙霧綜合征等。然而，繼發(fā)于高血壓的脂透明變性及纖維蛋白樣變性或粥瘤可累及腦內(nèi)穿通動(dòng)脈，以起自遠(yuǎn)端椎動(dòng)脈、基底動(dòng)脈、大腦中動(dòng)脈干和Willis環(huán)動(dòng)脈的穿通動(dòng)脈為著[3]。

1.2 栓塞性腦卒中

最常見的栓塞來(lái)源是心血管系統(tǒng)，心房顫動(dòng)、風(fēng)濕性瓣膜疾病、心房和心室血栓、病態(tài)竇房結(jié)綜合征、持續(xù)性房撲、1個(gè)月內(nèi)心肌梗死、擴(kuò)張型心肌病、左心房黏液瘤作為已知心源性栓塞性腦卒中可通過(guò)心電圖、心臟彩超、心臟MRI、冠脈造影等檢查明確。根據(jù)經(jīng)胸或經(jīng)食道超聲心動(dòng)圖檢測(cè)出的二尖瓣環(huán)鈣化、卵圓孔未閉、房間隔膨出瘤、左心室室壁瘤，則被視為可能的栓塞來(lái)源[4]。同時(shí)，復(fù)雜性主動(dòng)脈粥樣硬化是腦卒中復(fù)發(fā)的一個(gè)危險(xiǎn)因素[5]。

1.3 血液疾病

血液疾病是缺血性腦卒中的不常見病因，但對(duì)于具有不明原因型腦卒中病史的年輕患者，需進(jìn)一步完善血常規(guī)、凝血功能、抗凝血酶Ⅲ、蛋白C、蛋白S、抗心磷脂抗體、抗β2-糖蛋白1抗體、血同型半胱氨酸、骨髓穿刺及骨髓活檢甚至JAK2基因檢測(cè)等檢查以協(xié)助診斷鐮狀細(xì)胞貧血、真性紅細(xì)胞增多癥、特發(fā)性血小板增多癥、蛋白C或S缺乏、抗凝血酶Ⅲ缺乏、高同型半胱氨酸血癥、抗磷脂綜合征等血液疾病[6]。

1.4 藥物

近幾十年來(lái)，有報(bào)道年輕人濫用可卡因和其他藥物后發(fā)生腦梗塞的病例[7-8]，因此，藥物濫用應(yīng)該被視為年輕人腦梗死的一個(gè)可能原因。此外，在沒(méi)有吸煙、高血壓或其他危險(xiǎn)因素的情況下，單獨(dú)使用小劑量口服避孕藥，亦會(huì)顯著增加腦靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)[9]。

2 急性缺血性腦卒中與PV

PV是一種以髓系細(xì)胞的克隆性增殖和紅細(xì)胞量增加為特征的慢性骨髓增殖性腫瘤（Myeloproliferative Neoplasm,MPN）[9]，常因其隱匿的臨床表現(xiàn)易被忽視。PV患者因相關(guān)的癥狀或并發(fā)癥就診，可出現(xiàn)水源性瘙癢癥、紅斑肢痛癥、眩暈、頭痛、一過(guò)性視力障礙、胃腸道癥狀，甚至出現(xiàn)重大血栓事件，如：腦血管事件、心肌梗死、深靜脈血栓形成、肺栓塞等[10]。對(duì)PV患者行體格檢查可見：抓撓引起的皮膚破損、結(jié)膜小血管充血和/或眼底靜脈充血、多血質(zhì)面容、肝腫大、血栓形成事件的特殊體征等[11]。此前研究顯示，在PV患者中，超過(guò)15%的患者首發(fā)臨床表現(xiàn)為腦梗死[12]。因此，PV可引起血栓性疾病，尤其是腦梗死，不可忽視。

PV通常與血小板增多癥相關(guān)，且PV相關(guān)的血管并發(fā)癥是典型的血小板增多癥的微血管循環(huán)障礙[13]。除此之外，主要的動(dòng)脈和靜脈血栓事件與紅細(xì)胞壓積、紅細(xì)胞量及血液粘度的增加有關(guān)[14]；JAK2突變也可能與PV患者血栓形成的高發(fā)病率有關(guān)，大部分PV患者存在JAK2 V617F突變[15]；在一些少見的JAK2 V617F陰性的PV患者中，其外顯子12中位于約20個(gè)核苷酸的長(zhǎng)度范圍內(nèi)發(fā)現(xiàn)其他JAK2包含錯(cuò)義突變、終止密碼子、插入和缺失突變等異質(zhì)性突變；因此，絕大多數(shù)PV患者存在累及外顯子14或12的JAK2突變[16]。骨髓活檢是WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)中的一項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)，其典型表現(xiàn)為相較于年齡的細(xì)胞增多和紅細(xì)胞系、粒細(xì)胞系、巨核細(xì)胞系顯著增殖[17]。一項(xiàng)研究證明部分PV患者進(jìn)行初次骨髓檢查即發(fā)現(xiàn)有網(wǎng)硬蛋白纖維化，且伴或不伴纖維化的患者通常具有相似的臨床和實(shí)驗(yàn)室起病特征，包括JAK2 V617F等位基因負(fù)荷，但有纖維化的患者可觸及脾腫大的情況顯著更多[18]。

若缺血性腦卒中患者紅細(xì)胞量增加或血紅蛋白/紅細(xì)胞容積（Hct）升高時(shí)，應(yīng)懷疑PV，且臨床上脾腫大、血小板增和/或白細(xì)胞增多、紅斑肢痛癥或水源性瘙癢等證據(jù)更提示PV診斷。依照WHO主要診斷標(biāo)準(zhǔn)為血紅蛋白濃度增高或Hct升高（男性血紅蛋白濃度≥165 g/L或Hct≥49%，女性血紅蛋白濃度≥160 g/L或Hct≥48%），骨髓活檢顯示相對(duì)于年齡的細(xì)胞增多或三系增生，及JAK2 V617F或JAK2外顯子12突變；次要標(biāo)準(zhǔn)為血清促紅細(xì)胞生成素水平低于正常參考范圍。滿足3條主要標(biāo)準(zhǔn)或滿足前2條主要標(biāo)準(zhǔn)加1條次要標(biāo)準(zhǔn)，即可診斷PV[19]。

3 急性缺血性腦卒中合并PV的治療

治療的目的是降低首次及復(fù)發(fā)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)防出血事件和髓樣化生，以期緩解患者癥狀、延長(zhǎng)生存期。治療前應(yīng)對(duì)PV患者進(jìn)行危險(xiǎn)度分層，≤60歲且無(wú)血栓形成史的患者為低危，否則為高危，因而無(wú)論年齡，急性缺血性腦卒中合并PV者皆為高危。高?；颊叱Ｒ?guī)聯(lián)用靜脈放血及小劑量阿司匹林以達(dá)到降細(xì)胞目的。靜脈放血治療是控制Hct的主要方法，推薦所有PV患者的Hct均應(yīng)維持在＜45%[20]；此外，除卻有抗血小板聚集明確禁忌證外，應(yīng)給予所有PV患者每日1～2次小劑量阿司匹林40～100 mg緩解微血管癥狀及預(yù)防血栓形成[21]。羥基脲作為一種可干擾DNA修復(fù)的核糖核苷酸還原酶抑制劑，可有效減少血小板計(jì)數(shù)并降低PV血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，是初始降細(xì)胞治療PV的首選用藥，PV研究組（Polycythemia Vera Study Group, PVSG）一項(xiàng)研究報(bào)道，51例PV患者接受羥基脲治療相較于既往134例僅接受靜脈放血治療的歷史對(duì)照發(fā)生血栓形成事件的概率更低[22]，且PV羥基脲單藥治療不會(huì)增加白血病轉(zhuǎn)化等血液學(xué)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。因羥基脲有致畸性，對(duì)于＜40歲及可能妊娠的患者，更傾向于使用可能實(shí)現(xiàn)細(xì)胞遺傳學(xué)緩解的聚乙二醇IFN alpha（IFNα）進(jìn)行降細(xì)胞治療，除此之外，IFN可更好地控制脾腫大、血小板增多、瘙癢及血栓出血性并發(fā)癥，但I(xiàn)FN價(jià)格較高且部分患者因發(fā)熱、惡心、嘔吐等不耐受性停用IFN[23-24]。

4 總結(jié)

迄今為止，全球范圍內(nèi)缺血性腦卒中占腦卒中總量的62%，且腦卒中是全世界死亡的第二常見原因，也是全世界致殘的第三常見原因。因此，明確急性缺血性腦卒中病因極為重要，且PV早期常因其隱匿的臨床表現(xiàn)易被忽視，而超過(guò)15%的PV患者首發(fā)臨床表現(xiàn)為腦梗死，一旦PV患者合并缺血性腦卒中即為高危風(fēng)險(xiǎn)，當(dāng)前的治療手段雖不可治愈PV，但可緩解患者癥狀，延長(zhǎng)患者生存期。因而，正確識(shí)別該類患者并及時(shí)給予針對(duì)性治療十分重要。