乙型肝炎肝硬化抗病毒治療的研究進(jìn)展

楊偉榮

（欽州市第二人民醫(yī)院，廣西 欽州）

0 引言

乙型病毒性肝炎屬于傳染性疾病，其發(fā)病年齡一般在35歲以上的群體居多，但并不是只在35歲以后發(fā)生，而是在任何年齡段都需要對(duì)乙型肝炎實(shí)行預(yù)防措施，控制乙型肝炎的發(fā)病率。截至2015年，全世界有約2.57億人患有乙型肝炎。據(jù)2018年的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)得知，我國(guó)乙型肝炎的新發(fā)人數(shù)已達(dá)到100.54萬(wàn)人，且兩三年間一直在100萬(wàn)人左右浮動(dòng)，發(fā)病率最高的省份是廣東省[1-3]。乙型肝炎患者在發(fā)病后的五年內(nèi)的生存率大約趨于55%～84%，而且慢性乙型肝炎也是引發(fā)肝硬化的首要原因之一。慢性乙型肝炎發(fā)展為肝硬化屬于世界性難題，肝硬化的肝癌的死亡率也呈逐年上升的趨勢(shì)增長(zhǎng)。為控制乙型肝炎的傳播范圍，給予乙型肝炎患者及時(shí)性、針對(duì)性的治療，對(duì)乙型肝炎患者實(shí)行抗病毒治療是必不可少的，且對(duì)預(yù)后有重要意義。

1 乙型肝炎肝硬化的臨床治療進(jìn)展

1.1 干擾素

干擾素屬于廣譜抗病毒劑，可通過(guò)對(duì)細(xì)胞表面受體發(fā)揮作用的形式，產(chǎn)生對(duì)乙肝病毒有抑制復(fù)制效用的抗病毒蛋白，起到殺傷病毒細(xì)胞的作用，同時(shí)還可增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的活力，提高免疫調(diào)節(jié)正常細(xì)胞功能[4-5]。干擾素需經(jīng)皮下注射，可操作性不強(qiáng)，療后不良反應(yīng)大，但在停藥后，乙型肝炎患者可保持穩(wěn)定的陽(yáng)性率，并且可增高對(duì)乙型表面抗原的清除率。目前，聚乙二醇干擾素α-2a和2b、干擾素α-2a、干擾素2b、干擾素1b可用于乙型肝炎肝硬化患者的抗病毒治療中。聚乙二醇分子大于普通干擾素，且具有時(shí)間較長(zhǎng)的半衰期，因而需保持較長(zhǎng)時(shí)間的給藥間隔期，一般保持1次/周的給藥頻率；經(jīng)試驗(yàn)得知，聚乙二醇干擾素α-2a的療效高于普通干擾素。

失代償肝硬化患者不可選用干擾素予以抗病毒治療，但情況較好的代償期肝硬化患者可使用，由小劑量逐步增加，依據(jù)肝硬化患者的耐受情況增減干擾素劑量。經(jīng)有效研究得知，乙肝e抗原表現(xiàn)為陽(yáng)性的代償期肝硬化患者可選用聚乙二醇干擾素α-2a予以抗病毒治療，且具有一定的安全性和有效性；有研究證實(shí)，在175例代償期肝硬化患者中實(shí)行聚乙二醇干擾素α-2a治療，臨床療效較高，且其中的肝硬化患者病毒學(xué)反應(yīng)率偏高[6-7]。干擾素在乙肝肝硬化患者中開展抗病毒治療后所產(chǎn)生的不良反應(yīng)包括乏力、流感癥狀、肌痛、頭暈頭痛等，一旦停藥，不良反應(yīng)便有所減輕，而不良反應(yīng)也是中斷干擾素抗病毒治療的主要原因之一。

1.2 核苷類似物

核苷類似物在人體內(nèi)磷酸化后可呈現(xiàn)出活性，將其摻入乙肝病毒的DNA鏈，可終止乙肝病毒DNA鏈的延長(zhǎng)與合成，進(jìn)而對(duì)病毒逆轉(zhuǎn)錄酶和DNA多聚酶產(chǎn)生抑制效用，同時(shí)起到抑制病毒復(fù)制的作用[8-9]。核苷類似物可乙肝聚合酶作用，進(jìn)而對(duì)酶活性起到一定的抑制作用，同時(shí)核苷類似物在發(fā)揮作用時(shí)仍可降低血清乙肝DNA的水平，從而也對(duì)線粒體DNA起到抑制效用。

1.2.1 拉米夫定

拉米夫定屬于胞苷類似物，是美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局第一個(gè)批準(zhǔn)并可用于乙型肝炎抗病毒治療的藥物。拉米夫定可在細(xì)胞內(nèi)磷酸化后與三磷酸脫氧胞苷進(jìn)入乙肝病毒的DNA鏈中，抑制DNA鏈的延長(zhǎng)，進(jìn)而對(duì)乙肝病毒起到抑制復(fù)制的作用。拉米夫定可用于代償期肝病患者中，抑制乙肝DNA的檢測(cè)水平，使拉米夫定的療效更安全，使乙肝患者更具有耐藥性。經(jīng)證實(shí)，乙肝患者在連續(xù)使用拉米夫定治療五年后會(huì)有70%的患者出現(xiàn)耐藥性，相關(guān)指南建議，必須使用拉米夫定治療的乙肝患者可同時(shí)聯(lián)用替諾福韋酯[10-11]。

1.2.2 阿德福韋酯

2002年，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)將阿德福韋酯用于乙肝肝硬化患者的抗病毒治療中。阿德福韋酯也屬于胞苷類似物，在人體細(xì)胞內(nèi)磷酸化，便可通過(guò)與脫氧腺苷酸的競(jìng)爭(zhēng)，對(duì)乙肝病毒DNA鏈的延長(zhǎng)起到終止效用，通過(guò)抑制乙肝DNA多聚酶來(lái)對(duì)乙肝病毒起到抑制復(fù)制作用。阿德福韋酯的耐藥性強(qiáng)于拉米夫定，但對(duì)乙肝病毒的抑制效率較低，且于2009年，被《乙肝診治指南》取消作為乙肝肝硬化患者實(shí)行抗病毒治療的一線藥物[12-13]。經(jīng)證實(shí)，198例乙肝肝硬化患者使用阿德福韋酯連續(xù)治療四年后，有超過(guò)半數(shù)的患者對(duì)阿德福韋酯產(chǎn)生耐藥性；而且肝硬化是患者發(fā)生阿德福韋耐藥的唯一獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

1.2.3 恩替卡韋

2005年，恩替卡韋被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)應(yīng)用于對(duì)乙肝肝硬化患者的抗病毒治療中。恩替卡韋屬于環(huán)戊酰鳥苷類似物，通過(guò)細(xì)胞內(nèi)磷酸化作用與三磷酸脫氧鳥苷競(jìng)爭(zhēng)，起到抑制乙肝多聚酶活性的作用[14-15]。初次選用恩替卡韋予治療的乙肝肝硬化患者建議初始劑量為0.5 mg/d，對(duì)拉米夫定產(chǎn)生耐藥性的患者可將將增加至1.0 mg/d。恩替卡韋對(duì)抑制乙肝病毒的復(fù)制有強(qiáng)效性的作用，且耐藥罕見。恩替卡韋對(duì)乙肝肝硬化有強(qiáng)效的抑制作用可經(jīng)多次臨床實(shí)驗(yàn)得知，經(jīng)證實(shí)，92例乙肝肝硬化患者在使用恩替卡韋實(shí)行治療后，連續(xù)治療96周得知，比例值為28例的代償期肝硬化患者未出現(xiàn)Child-Pugh評(píng)分升高的情況；占比率為98.10%的肝硬化患者的乙肝DNA轉(zhuǎn)為陰性，另有占比率為80.00%的肝硬化患者的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶出現(xiàn)復(fù)?，F(xiàn)象。

1.2.4 替比夫定

2006年，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)替比夫定用于乙肝肝硬化患者的抗病毒治療中。替比夫定通過(guò)細(xì)胞激酶的作用發(fā)生磷酸化，通過(guò)與乙肝中自然底物脫氧腺苷酸競(jìng)爭(zhēng)，對(duì)乙肝病毒的復(fù)制起到抑制效用。替比夫定用于乙肝肝硬化患者的初始劑量控制在600 mg/d。經(jīng)證實(shí)，乙肝患者使用替比夫定予以抗病毒治療3年后，占比率為37.10%的乙肝患者發(fā)生乙肝e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換，且有占比率為3.60%的乙肝e抗原陽(yáng)性和6.20%乙肝e抗原陰性患者發(fā)生耐藥性；連續(xù)治療5年后發(fā)現(xiàn)，乙肝患者出現(xiàn)明顯的肝纖維化逆轉(zhuǎn)[16-17]。伴隨醫(yī)學(xué)藥物使用量的增多，替比夫定的不良反應(yīng)在持續(xù)適用性的治療中逐步顯現(xiàn)出來(lái)，經(jīng)臨床實(shí)驗(yàn)次數(shù)的增多，替比夫定的不良反應(yīng)報(bào)道也逐步凸顯，其中相關(guān)報(bào)道中關(guān)于橫紋肌溶解癥的不良反應(yīng)最多。有研究顯示，3例乙肝肝硬化患者在選用恩替卡韋予以治療后，更換為替比夫定，連續(xù)治療幾周后，肝硬化患者的肝臟情況逐漸轉(zhuǎn)優(yōu)，對(duì)癥治療效果良好，但另有1例乙肝肝硬化患者在更換停藥，實(shí)行對(duì)癥治療后死亡。

1.2.5 替諾福韋酯

2008年，替諾福韋酯被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局用于乙肝肝硬化患者的抗病毒治療中。替諾福韋酯經(jīng)細(xì)胞內(nèi)磷酸化作用與天然脫氧腺苷酸競(jìng)爭(zhēng)，抑制乙肝DNA鏈的延長(zhǎng)，進(jìn)而抑制病毒聚合酶。一般推薦替諾福韋酯的初始劑量為300 mg/d，而且具有較高的抗病毒效率。經(jīng)證實(shí)，185例乙肝患者在接受替諾福韋酯治療三年后，未出現(xiàn)對(duì)替諾福韋酯產(chǎn)生耐藥性的乙肝患者[18]。2009年，美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)推薦替諾福韋酯作為乙肝肝硬化抗病毒治療的一線藥物。替諾福韋酯經(jīng)研究得知，可選用脂質(zhì)體進(jìn)行包封，可抑制乙肝表面抗原的表達(dá)，同時(shí)還可作為艾滋病的治療藥物上市，且有較好的應(yīng)用前景。

1.2.6 聯(lián)合治療

多種核苷類似物可選擇聯(lián)合使用，增加對(duì)乙肝肝硬化患者的抗病毒治療療效。核苷類似物有多項(xiàng)聯(lián)用形式，主要針對(duì)乙肝肝硬化患者對(duì)核苷類似物的耐藥性予以選擇，一般選擇量控制在兩種，兩類藥物治療的效果可進(jìn)行互補(bǔ)，通過(guò)一種藥物的藥性催發(fā)或增強(qiáng)另一種藥物的藥性，聯(lián)合進(jìn)行治療，可降低乙肝肝硬化患者對(duì)聯(lián)用藥物的腦藥性，提高聯(lián)合藥物治療的療效。乙型肝炎患者可選用一種藥物治療，但是對(duì)于合并患有肝硬化的患者一般都會(huì)選擇強(qiáng)效低耐藥的核苷類似物實(shí)行抗病毒治療，增強(qiáng)乙肝肝硬化患者的聯(lián)合效用。聯(lián)合治療的優(yōu)勢(shì)還包括減少單獨(dú)核苷類似物藥物的治療費(fèi)用，提高對(duì)耐藥性差藥物的篩選力度。2009年，《EASL乙肝診治指南》提出在乙肝肝硬化患者選用單獨(dú)核苷類似物予以治療48周后，仍需在保證乙肝DNA檢測(cè)水平的同時(shí)加用一種核苷類似物，此藥物需與已用藥物無(wú)交叉耐藥性。聯(lián)合藥物組合形式包括：替諾福韋酯+拉米夫定；恩替卡韋+替比夫定；恩替卡韋+阿德福韋酯；阿德福韋酯+拉米夫定等。

1.3 中藥或中成藥

乙肝肝硬化患者可用的中藥包括抗病毒藥物：黃芩苷、苦參素等清熱解毒藥；護(hù)肝藥物：甘草提取物、聯(lián)苯雙酯類的降酶藥物，如丹參、五味子、垂盆草等；抗肝硬化的中成藥：鱉甲軟肝片、安絡(luò)化纖丸、扶正化瘀膠囊等。此類中藥或中成藥的毒副作用較小，且具有較高安全性。中藥或中成藥抗病毒治療是繼西藥（替諾福韋、恩替卡韋等）治療后的第二選擇及補(bǔ)充，辨證論治，配合應(yīng)用往往收到事半功倍的神奇效果。

2 結(jié)束語(yǔ)

根據(jù)以上針對(duì)乙型肝炎肝硬化患者的抗病毒治療進(jìn)展分析可知：干擾素可用于對(duì)代償期肝硬化患者的抗病毒治療中，其乙肝e抗原血清轉(zhuǎn)換率和乙肝表面抗原清除率可有效提升，但不可對(duì)失代償期肝硬化患者使用；核苷類似物可用于對(duì)肝硬化患者血清學(xué)與病理學(xué)的改善，以起到降低失代償期肝硬化或肝癌發(fā)生率的效用；通過(guò)辨證論治，中西藥配合，靈活應(yīng)用，徹底控制乙型肝炎-肝硬化-肝癌的進(jìn)展。希望通過(guò)醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，以及科學(xué)研究的創(chuàng)新發(fā)展，將慢性乙型肝炎患者的抗病毒治療水平進(jìn)一步提升。