腸道菌群與精神分裂癥相關(guān)性的研究進展#

潘忠德 鞠培俊 謝雯 張雪瑩△ 朱翠珍

（1. 司法鑒定科學(xué)研究院；上海市法醫(yī)學(xué)重點實驗室司法部司法鑒定重點實驗室；上海市司法鑒定專業(yè)技術(shù)服務(wù)平臺 上海 200061；2. 上海市精神衛(wèi)生中心；上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院；上海市重性精神病重點實驗室；上海 201100；3. 安徽醫(yī)科大學(xué)附屬心理醫(yī)院神經(jīng)癥科；合肥市第四人民醫(yī)院神經(jīng)癥科；安徽省精神衛(wèi)生防治中心神經(jīng)癥科；安徽 合肥 230022；4. 安徽醫(yī)科大學(xué)附屬心理醫(yī)院科教科；合肥市第四人民醫(yī)院科教科；安徽省精神衛(wèi)生防治中心科教科；安徽 合肥 230022）

精神分裂癥是一種病因未明的重型精神疾病，人群中發(fā)病率約為1%，具有高復(fù)發(fā)率、高致殘性及高自殺率的特征，以思維、情感、認(rèn)知功能損害及行為的紊亂為主要癥狀，嚴(yán)重影響患者的社會功能[1]。2016年的流行病學(xué)調(diào)查顯示，中國的精神分裂癥患者人數(shù)已達(dá)800萬，已經(jīng)成為全球首位精神疾病負(fù)擔(dān)大國[2]。目前，精神分裂癥的病因尚未闡明，臨床療效欠佳，且缺乏有效措施控制疾病的發(fā)展，造成疾病反復(fù)發(fā)作，多數(shù)患者需要終身服藥。因此當(dāng)前迫切需要開展精神分裂癥的發(fā)病風(fēng)險研究，及早實施針對病因的干預(yù)措施。目前精神分裂癥被認(rèn)為是一種由遺傳和環(huán)境因素共同作用引起的疾病，遺傳因素決定個體的疾病易感性，遺傳因素和環(huán)境因素的交互作用決定個體是否發(fā)病[3,4]。通過腸道微生物與大腦相互交流的細(xì)菌-腸-腦軸機制（Brain microbe gut axis，MGB）已經(jīng)成為目前的研究熱點之一。腸道微生物與中樞神經(jīng)系統(tǒng)密切相關(guān)，菌群失衡改變腸粘膜，進而通過神經(jīng)內(nèi)分泌、免疫、代謝等途徑相互作用，相互影響，形成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)聯(lián)系，產(chǎn)生不同的行為表型，從而改變腦功能?，F(xiàn)有研究顯示，MGB信號傳導(dǎo)的機制十分復(fù)雜，尚未完全闡明，因此研究腸道菌群在腸-腦軸中的介導(dǎo)機制對精神分裂癥病因?qū)W的探索至關(guān)重要，對精神分裂癥的臨床治療具有指導(dǎo)意義。本綜述主要闡述腸道菌群的介導(dǎo)機制在精神分裂癥中的最新研究進展。

1 腸道菌群和神經(jīng)發(fā)育的相關(guān)性

研究顯示，人體腸道內(nèi)寄居著包括細(xì)菌、古細(xì)菌、真菌和病毒等104個微生物，其中以厚壁菌和擬桿菌為主的細(xì)菌占99%[5]。腸道微生物承載的基因比人體多100倍，承載的蛋白質(zhì)編碼基因數(shù)超過人類基因組蛋白編碼基因的100倍[6]。胎兒暴露于母體的微生物產(chǎn)物中，如次級代謝產(chǎn)物、發(fā)酵產(chǎn)物、脂多糖和/或肽聚糖，分娩時母體的微生物可以轉(zhuǎn)移到羊水和胎盤中，加速在胎兒腸道的定植。在大腸桿菌營養(yǎng)缺陷型菌株短暫定植的無菌小鼠分娩期間，母體腸道產(chǎn)生的微生物代謝物可以到達(dá)胎兒室，并在產(chǎn)前誘導(dǎo)特定的發(fā)育程序。隨著新生兒與外界環(huán)境的接觸增多及飲食變化，腸道內(nèi)微生物種類和數(shù)量隨之增加，大約到3歲時，形成相對穩(wěn)定的類似成人的腸道微生態(tài)[7,8]。近年來科學(xué)界將目光聚焦于腸道菌群對腦的發(fā)育和功能的影響，研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群在小鼠的小膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)育和成熟中發(fā)揮核心作用，完整的腸道微生物可調(diào)節(jié)髓鞘的形成，而無菌小鼠的小膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)育停滯，并維持在未成熟狀態(tài)，且與髓鞘形成相關(guān)基因Mag、Mbp、Mobp、Mog和Plp1顯著上調(diào)，前額葉皮質(zhì)髓鞘增厚，干擾腦的正常發(fā)育[9]。研究還提示，影響血腦屏障通透性的關(guān)鍵緊密連接蛋白Occludin 和 Claudin-5 在無菌小鼠中表達(dá)減少，使得血腦屏障對大分子的通透性增加，細(xì)菌的菌壁等大分子物質(zhì)，可以穿過胎盤，到達(dá)胎兒大腦，通過增加前腦發(fā)育和神經(jīng)發(fā)生的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子Foxg1的表達(dá)，誘導(dǎo)額葉皮質(zhì)神經(jīng)元的增殖[10-12]。這些研究提示腸道菌群在神經(jīng)發(fā)育中起到至關(guān)重要的作用。

2 腸道菌群紊亂與神經(jīng)精神疾病的研究

MGB是一個復(fù)雜的雙向傳導(dǎo)系統(tǒng)，腸道菌群可以通過神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫和腸神經(jīng)系統(tǒng)等多種途徑影響大腦。越來越多的研究表明腸道菌群作為環(huán)境因素可能參與多種神經(jīng)精神疾病的發(fā)生，如自閉癥、強迫癥、焦慮癥、抑郁癥、帕金森病、癲癇等疾病[13-16]。當(dāng)腸道微生物穩(wěn)態(tài)被打破，黏膜屏障完整性被破壞，腸道微生物通過不同方式整合腸道屏障功能做出調(diào)整，首先，它通過消耗重要資源和生長因子來防止有害細(xì)菌的定植。在腸道微生物群區(qū)系水平的改變中，病原微生物有機會定植于腸道上皮并釋放毒素，參與局部免疫并介導(dǎo)炎癥的發(fā)生，由補體啟動的免疫反應(yīng)被激活，一些腸道衍生信號分子進入腦中，向星型膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)出信號,引發(fā)次級炎癥免疫反應(yīng)[17]。其次，基礎(chǔ)實驗發(fā)現(xiàn)，在結(jié)腸炎模型小鼠中，添加含有乳酸桿菌或雙歧桿菌等益生菌可調(diào)整腸道跨膜蛋白Claudin 3的表達(dá)，這些跨膜蛋白可以直接增加腸道上皮連接的緊密性和粘液的產(chǎn)生，從而改善腸道屏障的完整性[18]。腸道微生物的產(chǎn)物短鏈脂肪酸和胰高血糖素樣肽-2等能夠增強屏障成分的增殖和功能性營養(yǎng)因子的產(chǎn)生。當(dāng)腸道粘膜免疫細(xì)胞與細(xì)菌及其代謝物（如脂多糖）和外源性肽的過度接觸可引起強烈的免疫反應(yīng)和炎性細(xì)胞因子的釋放，甚至一些神經(jīng)活性代謝物移位后可直接影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)。

最近針對自閉癥譜系障礙的研究發(fā)現(xiàn)，患兒腸道糞便或胃腸道活檢樣本厚壁菌水平升高，擬桿菌水平降低，真菌生物多樣性降低，酵母菌和曲霉豐度與健康兒童存在差異，且腸道微生物的免疫調(diào)節(jié)可能是介導(dǎo)自閉癥的關(guān)鍵，而小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和外周免疫細(xì)胞可能在其中發(fā)揮重要作用，激活了多種信號通路[19]。針對抑郁癥的研究發(fā)現(xiàn)，類桿菌、副桿菌和大腸桿菌都能表達(dá)人體主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)（γ-氨基丁酸）的產(chǎn)生途徑, 類桿菌的相對豐度水平與抑郁癥相關(guān)的腦信號呈負(fù)相關(guān)[20]。研究還發(fā)現(xiàn)，癲癇發(fā)作的易感性可以通過糞便微生物移植轉(zhuǎn)移給無菌小鼠，難治性癲癇的替代療法—生酮飲食會影響患者腸道菌群的組成和功能成分[21]。以上研究都揭示，腸道菌群紊亂可能介導(dǎo)了與神經(jīng)精神疾病發(fā)生和發(fā)展。

3 腸道菌群異常與精神分裂癥的進展

基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥模型小鼠糞便微生物β多樣性與對照組存在差異性[22]，腸道菌群代謝可以產(chǎn)生多種與精神分裂癥發(fā)病機制相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)，如乳桿菌和雙歧桿菌產(chǎn)生γ-氨基丁酸，念珠菌、鏈球菌、大腸桿菌和腸球菌產(chǎn)生5-羥色胺，芽孢桿菌和沙雷氏菌產(chǎn)生多巴胺。Yang Shen等的臨床研究揭示，精神分裂癥患者糞便及血液中特異性微生物群較對照組具有更高的α和β多樣性，在門的水平上，變形菌的豐度顯著增加，在屬的水平上，琥珀弧菌、巨球菌、梭狀芽孢桿菌、克雷伯氏菌和甲烷短桿菌相對豐都顯著升高[23,24]；而布氏桿菌、糞球菌、玫瑰球菌的相對豐度降低。研究還發(fā)現(xiàn)，首發(fā)精神病患者糞便中乳桿菌科、鹽硫桿菌科、布魯氏菌科和小球菌科的相對比例增加，而細(xì)脈菌科比例相對降低，且乳酸菌群數(shù)量和精神病性癥狀的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[25]。含有乳酸菌和雙歧桿菌的益生菌和維生素聯(lián)合用于精神分裂癥患者可以顯著改善其臨床癥狀[26]，而使用抗生素可改變腸道菌群區(qū)系，增強抗精神病藥物作用[12]，進一步研究發(fā)現(xiàn)，慢性重型精神分裂癥患者尸腦標(biāo)本的基因分型和多態(tài)性檢測中顯示，編碼細(xì)胞周期D1和D2的基因表達(dá)增加，而編碼抑制細(xì)胞周期的Kip基因表達(dá)減少，膠質(zhì)祖細(xì)胞傾向于保持增殖，OLIG2和ERBB4之間的相互作用以及OLIG2和CNP之間的相互作用都會增加患疾病風(fēng)險[27]。以上研究均提示腸道菌群的異常與精神分裂癥的發(fā)生和發(fā)展有著密切的聯(lián)系。

4 精神分裂癥腸道菌群研究方法和特異性調(diào)節(jié)研究進展

隨著精神分裂癥在腸道菌群領(lǐng)域的研究愈加深入，利用腸道微生物改善精神分裂癥患者病情獲得更多期待。目前，在腸道菌群相關(guān)研究中，16SrRNA測序具有高度的保守性和特異性，已成為應(yīng)用最廣泛的病原菌檢測方法。但是16SrRNA的分類精度有限，一般情況下能精確分類到屬（Genus）水平。近年來腸道菌群宏基因組學(xué)技術(shù)漸漸興起，為更復(fù)雜菌群精細(xì)分析和功能預(yù)測提供可能。宏基因組測序所得信息包括微生物整個遺傳物質(zhì)的總和，無須分離和培養(yǎng)微生物，直接提取樣本的全部遺傳信息，構(gòu)建宏基因組文庫或根據(jù)rDNA數(shù)據(jù)庫設(shè)計引物，發(fā)現(xiàn)不可或難培養(yǎng)的微生物，全面分析微生物的種群結(jié)構(gòu)、功能活性，并且允許在發(fā)育過程中詳細(xì)跟蹤特定細(xì)菌菌株對個體的定植[28,29]。Xu等人首次使用鳥槍法對精神分裂癥患者的腸道菌群進行研究，他們發(fā)現(xiàn)谷氨酸合成酶在精神分裂癥患者中更加活躍，且高谷氨酸合成酶活性與腸道IgA水平相關(guān)的腸道微生物群分類的改變有關(guān)[30]。最近一項基于171個樣本的全宏基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)，在總共360個宏基因組操作分類單元（Molecular taxon，MOTU）中，83個MOTU在未用藥患者和對照組患者之間的相對豐度存在顯著差異，并且證實與色氨酸代謝相關(guān)的MGB參與精神分裂癥的發(fā)病機制[29,31]。

隨著這些先進的腸道菌群檢測技術(shù)的發(fā)展，科學(xué)家們聯(lián)合“豐度原則”的策略來分析各種腸道微生物的DNA數(shù)據(jù)，更多腸道微生物的發(fā)現(xiàn)以及各個菌落區(qū)系之間關(guān)系的厘清，人體腸道微生物地圖的全景被描繪，這將顯著提升人們對疾病的理解，為未來科學(xué)家通過特異性的增加或刪除某些細(xì)菌的精準(zhǔn)方式來治療疾病提供了可能?？茖W(xué)家們嘗試了很多的方法去調(diào)整和改善腸道菌群，例如，飲食和藥物干預(yù)等。但因基因背景、飲食方式及飲食的構(gòu)成等多種復(fù)雜因素的作用，人們很難創(chuàng)建出精準(zhǔn)的飲食策略，并能清晰闡明其對宿主微生物影響的因果關(guān)系。迄今為止，補充益生菌、益生元和糞便微生物移植（Fecal Microbiota Transplantation，F(xiàn)MT）干預(yù)研究顯示積極結(jié)果，例如可以調(diào)節(jié)神經(jīng)營養(yǎng)因子、恢復(fù)腸道通透性和改變微生物組成等[32]，但支持其改善患者臨床癥狀的研究尚有限，Ryo Okubo等人的實驗證明服用4周的短雙歧桿菌A1可以降低精神分裂癥患者的PANSS評分[33,34]。FMT是一種安全的途徑，未曾有嚴(yán)重不良反應(yīng)的報道，可以完全重組受者的微生物群落，提高益生菌功效，已經(jīng)被確定為治療難辨梭狀芽胞桿菌感染的標(biāo)準(zhǔn)方法之一[35]，但目前在精神分裂癥患者中進行FMT治療的研究尚少。因此，將腸道菌群應(yīng)用到精神分裂癥的臨床中未來尚需要更多的研究驗證。就相對豐度而言，人類要到成年后才能形成保持相對穩(wěn)定比例的成熟的特征性分類群，腸道細(xì)菌物種自然組合的形成受兩個主要因素影響，一個是外源宿主的飲食成分（例如植物聚糖），另一個是內(nèi)源的宿主分泌物（例如相關(guān)的聚糖），通過對輸送到腸道的植物聚糖（膳食纖維）的干預(yù)去調(diào)節(jié)成年人類腸道菌群的療法將具有廣闊的應(yīng)用前景[36]。

5 總結(jié)

更深入的了解腸道微生物群，解析不同種類細(xì)菌之間的相互作用，根據(jù)不同疾病開發(fā)出多種個性化療法，可能會為解決精神分裂癥這一世界性難題提供新的探索方向。理想情況下，我們將能夠在腸道系統(tǒng)中添加或刪除特定的細(xì)菌，或是將噬菌體改造成特定的抗菌藥物，改善腸道菌群的生存環(huán)境，對于對抗細(xì)菌感染及免疫狀態(tài)特異性調(diào)整，特別是在抗生素耐藥性問題日益嚴(yán)峻、免疫、神經(jīng)精神類疾病的治療上提供潛在的靶點，讓更多的患者受益[30]。