慢性腎臟病高鉀血癥發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展

孫 靜,杜玄一

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 腎內(nèi)科,黑龍江 哈爾濱,150086)

慢性腎臟病(CKD)患病人數(shù)約占全球人口的11.7%～15.1%,中國(guó)CKD患病率約為10.8%,且隨著人口老齡化、糖尿病、高血壓等疾病的增多而呈現(xiàn)發(fā)病率上升的趨勢(shì)[1-3]。腎臟是維持機(jī)體鉀離子代謝平衡的重要器官，體內(nèi)約90%的鉀離子通過(guò)腎臟排出[4]。CKD患者腎功能受損，腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)降低，鉀離子排出受阻，易發(fā)生高鉀血癥。研究[5]顯示,CKD患者高鉀血癥患病率遠(yuǎn)高于非CKD患者，且隨著腎功能的惡化，發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)逐漸升高，約50%的CKD 4～5期患者會(huì)發(fā)生高鉀血癥。本研究總結(jié)有關(guān)CKD高鉀血癥的發(fā)病機(jī)制、危害、研究現(xiàn)狀及進(jìn)展。

1 CKD高鉀血癥的機(jī)制

鉀是人體的重要組成元素，在維持人體機(jī)能方面起著決定性的作用。正常情況下，成年人血清鉀濃度為3.5～5.5 mmol/L[6],人體每日攝入的90%的鉀由腎臟排出,10%由腸道和汗液排出，可見(jiàn)腎功能紊亂極易造成血鉀代謝失調(diào)。

CKD患者高鉀血癥的發(fā)生率明顯上升，其原因主要有: ① 腎臟排鉀減少,CKD患者GFR下降，尿量減少甚至無(wú)尿，導(dǎo)致鉀排出受阻，這是CKD患者血鉀易升高的主要原因，也是其他病因的基礎(chǔ); 血管緊張素和腎素等激素分泌水平降低及長(zhǎng)期氮質(zhì)血癥都會(huì)導(dǎo)致腎小管排鉀能力減弱。② 保鉀利尿劑(螺內(nèi)酯等)、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)[7]、β受體阻滯劑、他克莫司、環(huán)孢素、富含鉀離子的中草藥等均會(huì)導(dǎo)致血鉀升高。③ CKD患者常合并酸中毒,pH值降低，細(xì)胞內(nèi)液的鉀離子會(huì)外移，從而導(dǎo)致血鉀升高。④ 腎性貧血導(dǎo)致組織缺氧,NA+-K+-ATP酶活性下降，細(xì)胞外鉀向胞內(nèi)轉(zhuǎn)移受阻，易誘發(fā)高鉀血癥。⑤ CKD患者接受血液透析、輸血等治療，組織被破壞，細(xì)胞內(nèi)鉀會(huì)進(jìn)入細(xì)胞外液，這也是引起鉀升高的不可忽視的因素。⑥ 在少尿基礎(chǔ)上，食用含鉀豐富的食物和藥物或靜脈補(bǔ)鉀過(guò)量均易導(dǎo)致體內(nèi)高鉀。

2 CKD高鉀血癥的危害

2020年改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)[8]發(fā)布的《鉀平衡與腎臟疾病中血鉀的處理: KDIGO會(huì)議爭(zhēng)論共識(shí)》中將高鉀血癥定義為血清鉀離子濃度>5.0 mmol/L,即血鉀高于此閾值就需要積極防治并密切隨訪。

2.1 高鉀血癥對(duì)心肌的影響

2020年KDIGO血鉀共識(shí)中，依據(jù)血鉀升高程度及心電圖改變2個(gè)方面的結(jié)果，將疾病嚴(yán)重程度劃分為輕、中、重3個(gè)等級(jí)，其中高鉀血癥的嚴(yán)重程度與心臟損害程度密切相關(guān)。發(fā)生輕度高鉀血癥時(shí)，心肌興奮性增強(qiáng)會(huì)出現(xiàn)各種早搏、心動(dòng)過(guò)速，心電圖會(huì)表現(xiàn)為基底窄而高尖的T波; 發(fā)生重度高鉀血癥(血鉀水平>7.0 mmol/L)時(shí)，心肌的興奮性被抑制，出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)緩、傳導(dǎo)阻滯等心律失常，還會(huì)出現(xiàn)心肌收縮力減弱、心音減低，心電圖表現(xiàn)為P-R間期延長(zhǎng),QRS波群變寬,R波漸低,S波漸深,ST段與T波融合，進(jìn)而出現(xiàn)心臟停搏。

2.2 高鉀血癥對(duì)神經(jīng)肌肉的影響

輕度高鉀血癥會(huì)增加神經(jīng)肌肉興奮性，患者會(huì)相繼出現(xiàn)口周麻木及四肢感覺(jué)異樣、腱反射亢進(jìn)、肌肉輕度震顫; 嚴(yán)重的高鉀血癥會(huì)使神經(jīng)肌肉興奮性減弱或喪失，患者會(huì)表現(xiàn)出四肢軟弱無(wú)力、腱反射消失、呼吸肌麻痹[9]。

2.3 高鉀血癥對(duì)微循環(huán)的影響

嚴(yán)重高鉀血癥會(huì)出現(xiàn)微循環(huán)障礙，早期血壓會(huì)升高，晚期血壓會(huì)降低，皮膚表現(xiàn)為蒼白、濕冷、青紫等。

2.4 高鉀血癥對(duì)其他系統(tǒng)的影響

體內(nèi)血鉀水平升高時(shí)，腎小管會(huì)大量排泄鉀離子，競(jìng)爭(zhēng)性地抑制了氫離子排泄，導(dǎo)致反常性堿性尿，出現(xiàn)酸中毒; 高鉀血癥還可促進(jìn)乙酰膽堿(Ach)釋放，引起惡心、嘔吐、腹痛等癥狀[10]。

3 高鉀血癥的治療進(jìn)展

近年來(lái)，國(guó)際上越來(lái)越關(guān)注血鉀的長(zhǎng)期管理,2020年KDIGO血鉀爭(zhēng)議共識(shí)中，明確將高鉀血癥分為急性和慢性兩個(gè)大類。美國(guó)腎臟病基金會(huì)(NKF)指南將慢性高鉀血癥定義為: 每年發(fā)生1次以上高鉀血癥，由血鉀排出過(guò)程受損和/或血鉀負(fù)荷增加引起?！吨袊?guó)慢性腎臟病患者血鉀管理實(shí)踐專家共識(shí)》[11]對(duì)急慢性血鉀管理提出了詳盡的指導(dǎo)意見(jiàn)。

3.1 糾正期治療

糾正期治療的目的是迅速將血鉀水平降至安全范圍，避免發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥。主要治療措施如下。

3.1.1 穩(wěn)定細(xì)胞膜電位并防止心律失常: 常用10%葡萄糖酸鈣或氯化鈣10～20 mL等量稀釋后緩慢靜脈注射，幾分鐘就會(huì)起效,30 min后可重復(fù)使用，期間注意監(jiān)測(cè)心電圖變化。

3.1.2 將鉀離子從細(xì)胞外轉(zhuǎn)移到細(xì)胞內(nèi): ① 11.2%乳酸鈉液60～100 mL或5%碳酸氫鈉150～250 mL靜脈滴注,10 min內(nèi)起效，可糾正酸中毒，堿化血液使鉀離子向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移。鈉離子也可以拮抗鉀離子的心肌毒性。心力衰竭患者需要緩慢滴注并監(jiān)測(cè)心功能。② 25%葡萄糖溶液100～200 mL,按每3～4 g糖加入1單位胰島素，靜脈滴注，使鉀離子向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移，必要時(shí)可3～4 h重復(fù)用藥[12]。③ 選擇性β2受體激動(dòng)劑，如沙丁胺醇可以通過(guò)增強(qiáng)Na+-K+泵，促進(jìn)鉀離子向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移，從而暫時(shí)降低血鉀水平。此外,β2受體激動(dòng)劑還可促進(jìn)胰島素釋放，增強(qiáng)治療高鉀血癥的療效[13]。

3.1.3 促進(jìn)鉀離子排出體外: ① 對(duì)仍有尿的CKD患者，可采取經(jīng)腎排鉀法。應(yīng)用速尿、氫氯噻嗪等排鉀利尿藥，需防止電解質(zhì)紊亂，重視痛風(fēng)及糖尿病風(fēng)險(xiǎn); 3%～5%氯化鈉液100～200 mL靜脈滴注，使遠(yuǎn)端小管Na+-k+交換增加，從而促進(jìn)鉀排出。② 經(jīng)腸道排鉀，口服陽(yáng)離子交換樹(shù)脂，常用聚苯乙烯磺酸鈉10～20 g,口服2～4次/d,可單獨(dú)服用或與25%山梨醇液/甘露醇并服以導(dǎo)瀉[14]; 同時(shí)，也可使用25%山梨醇液或者20%甘露醇液150 mL保留灌腸0.5～1.0 h[4]。③ 新型鉀離子結(jié)合劑，口服Patiromer和環(huán)硅酸鋯鈉。④ 血液透析。急重癥患者可選用血液透析或腹膜透析。

3.2 長(zhǎng)期治療

長(zhǎng)期治療的目的是保持血鉀處在安全范圍內(nèi)，使患者獲得更好的預(yù)后。主要治療措施如下。

3.2.1 識(shí)別及糾正誘因[11]: 初診全面查體，停用易致高鉀的藥物[保鉀利尿劑、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS抑制劑等)。

3.2.2 限制鉀的攝入: 低鉀飲食，尤其是少纖維的高鉀飲食，食用時(shí)應(yīng)提前泡水或焯水去除鉀。

3.2.3 增加尿中鉀離子的排出: 適量加用或加量排鉀利尿劑。

3.2.4 清除腸道內(nèi)鉀離子: 陽(yáng)離子交換樹(shù)脂可結(jié)合鉀離子，通過(guò)糞便排出體外，真正降低體內(nèi)鉀含量。缺陷是非選擇性，結(jié)合鉀的同時(shí)也結(jié)合鈉、鈣、鎂等[15],易導(dǎo)致離子紊亂。目前尚無(wú)確切文獻(xiàn)及臨床研究證明其長(zhǎng)期服用的有效性及安全性。

3.3 新型鉀離子結(jié)合劑

Patiromer Sorbitex Calcium(Veltassa?)是由山梨醇鈣反離子和Patiromer陰離子構(gòu)成，其中Patiromer可選擇性結(jié)合鉀離子，通過(guò)糞便排出，從而降低血鉀水平[16]。WEIR M R等[17]的多中心、前瞻性試驗(yàn)評(píng)估了CKD3～4期患者在不停用RAAS類藥物的基礎(chǔ)上應(yīng)用Patiromer的長(zhǎng)期療效，納入血清鉀水平在5.1～6.5 mmol/L以下的CKD患者(既往服用RAAS至少4周且研究期間不停藥)，在初始治療階段，受試者接受Patiromer(起始劑量4.2或8.4 g,2次/d),療程為4周; 107例患者(76%)在4周后達(dá)到了目標(biāo)血鉀水平(<3.8～5.1 mmol/L),進(jìn)入隨機(jī)停藥階段，隨機(jī)服用Patiromer或安慰劑治療; 第8周后,Patiromer組僅有15%患者出現(xiàn)高鉀血癥復(fù)發(fā)(鉀離子水平≥5.5 mmol/L),安慰劑組復(fù)發(fā)率高達(dá)60%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001),發(fā)生最多的不良反應(yīng)是便秘(11%)。BAKRIS G L等[18]評(píng)估Patiromer長(zhǎng)期治療的安全性和有效性，結(jié)果顯示,Patiromer在52周內(nèi)能有效降低2型糖尿病伴慢性腎病患者的血鉀水平，且具有良好的耐受性。RAFIQUE Z等[19]評(píng)估了Patiromer治療急性高鉀血癥的效果，納入30例鉀離子水平≥6.0 mmol/L的終末期腎臟疾病(ESRD)患者，隨機(jī)分為標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理組(SOC)和SOC聯(lián)合25.5 g Patiromer組(PAT組)，治療2 h后,PAT組的血鉀水平低于SOC組(5.90、6.51 mmol/L); 治療6 h后,2組平均血鉀水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

環(huán)硅酸鋯鈉(SZC)是一種無(wú)機(jī)晶體硅酸鋯化合物，其微孔大小與鉀離子大小相吻合[20]，能夠高選擇性地與鉀離子結(jié)合，且不被人體吸收，可在全腸道起作用。SZC以氫離子和鈉離子置換出鉀離子，通過(guò)糞便排出，降低血鉀水平。研究[21]顯示SZC對(duì)鉀的結(jié)合力是鈣、鎂的25倍。

ZS-003[22]是為期14 d的III期臨床研究，研究者隨機(jī)讓753例高鉀血癥患者接受SZC(劑量分別為1.25、2.50、5.00或10.00 g)或安慰劑治療，口服3次/d,持續(xù)48 h(校正期); 48 h內(nèi)血鉀水平正常(血鉀3.5～4.9 mmol/L)的患者隨機(jī)接受SZC或者安慰劑治療，口服1次/d,持續(xù)12 d(維持期)。結(jié)果顯示，校正期SZC 2.50 g、5.00 g、10.00 g組患者的平均血鉀水平從基線的5.3 mmol/L分別降至4.9、4.8、4.6 mmol/L,SZC 1.25 g組和安慰劑組平均水平降至5.1 mmol/L; 維持期SZC 5.00 g組和10.00 g組平均血鉀水平分別維持在4.7 mmol/L和4.5 mmol/L,安慰劑組平均血鉀水平高于5.0 mmol/L,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。整個(gè)研究過(guò)程中,SZC組和安慰劑組不良事件發(fā)生率相近,2組最常見(jiàn)的并發(fā)癥是腹瀉。

ZS-004[23]是為期1個(gè)月Ⅲ期臨床試驗(yàn)，納入258例門(mén)診高鉀血癥患者，在最初的48 h(開(kāi)放標(biāo)簽階段)接受SZC 10 g治療,3次/d; 血鉀水平恢復(fù)正常(3.5～5.0 mmol/L)的受試者隨機(jī)接受SZC 5、10、15 g或安慰劑治療,1次/d,持續(xù)28 d(雙盲期)。結(jié)果顯示，在開(kāi)放標(biāo)簽階段，受試者平均血鉀水平較基線水平下降1.1 mmol/L,SZC將血鉀恢復(fù)到正常范圍的中位時(shí)間為2.2 h,98%的患者在48 h血鉀達(dá)標(biāo); 在雙盲期，所有SZC組患者平均血鉀水平較安慰劑組顯著降低,SZC的劑量越大，血鉀水平降低越顯著(5、10、15 g組平均血鉀水平分別為4.8、4.5、4.4 mmol/L),安慰劑組為5.1 mmol/L; SZC高劑量組(10、15 g)水腫及低鉀血癥發(fā)病率較高。在此研究的開(kāi)放標(biāo)簽擴(kuò)展(OLE)階段[24],123例患者參加了為期11個(gè)月的延長(zhǎng)治療，結(jié)果顯示多數(shù)患者在SZC治療下血鉀維持正常且耐受性好。

ZS-005[25]是為期12個(gè)月的Ⅲ期臨床研究，評(píng)估SZC長(zhǎng)期治療的安全性和有效性。該研究共納入751例門(mén)診高鉀血癥患者，校正期患者接受SZC 10 g治療，口服3次/d,療程為3 d; 3 d內(nèi)血鉀水平正常的患者(n=746)進(jìn)入維持期,SZC(5～15 g)根據(jù)受試者血鉀水平進(jìn)行調(diào)節(jié),1次/d或者隔日1次，治療12個(gè)月。結(jié)果顯示,63%的患者(n=466)完成了整個(gè)試驗(yàn)，治療1年后，分別有88%和99%的患者達(dá)到血鉀水平<5.1 mmol/L和<5.5 mmol/L的效果,489例受試者(66%)經(jīng)歷了不良事件,22%的受試者經(jīng)歷了嚴(yán)重不良事件。9例(1%)患者血清鉀水平<3.0 mmol/L,34例(5%)患者血清鉀在3.0～3.4 mmol/L。

研究[26]評(píng)估SZC治療日本成人高鉀血癥的療效，結(jié)果證實(shí)了SZC療效確切且耐受性好。研究[27]評(píng)估SZC聯(lián)合胰島素和葡萄糖在急診治療高鉀血癥的療效，結(jié)果表明SZC聯(lián)合胰島素和葡萄糖比單獨(dú)使用胰島素和葡萄糖的治療效果更好。

4 小 結(jié)

高鉀血癥是CKD患者常見(jiàn)的并發(fā)癥，不僅會(huì)進(jìn)一步損傷腎功能，還會(huì)增高心律失常和猝死的風(fēng)險(xiǎn)。然而，中國(guó)門(mén)診高鉀血癥的診斷率和復(fù)查率均處于低水平，總體治療率僅為8.69%[28]。因此需要加強(qiáng)高鉀血癥的管理，確?；颊叩玫郊皶r(shí)有效的治療。CKD患者作為高鉀血癥最大的危險(xiǎn)人群，更應(yīng)做好血鉀管理，除了及時(shí)檢查和定期檢測(cè)血鉀外，限制鉀離子的攝入、排出體內(nèi)多余的鉀離子是控制血鉀的主要手段。近年來(lái)，新型的鉀離子結(jié)合劑有助于慢性高鉀血癥的控制，其具有服用方式簡(jiǎn)單、副作用小等優(yōu)勢(shì)，但上市時(shí)間較短，還需要更多臨床研究來(lái)證實(shí)。