艾曲泊帕在不同人群中臨床藥理學(xué)研究進(jìn)展

劉懿賢，唐 渝，鄭 莉

0 引言

艾曲泊帕是目前首個(gè)口服小分子、非肽類血小板生成素受體激動劑(Thrombopoietin receptor agonist，TPO-RA)，它作用于血小板生成素受體跨膜區(qū)的H499殘基，激動JAK/STAT、MAPK和AKT通路進(jìn)行信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，刺激骨髓祖細(xì)胞增殖分化，促進(jìn)血小板的成熟和分化[1-2]。臨床上用于治療原發(fā)免疫性血小板減少癥(Primary immune thrombocytopenia，ITP)，以增加血小板生成，減少出血[3]。對于糖皮質(zhì)激素、靜脈注射免疫球蛋白和脾切除術(shù)等一線治療方案無效或不能耐受的ITP患者，艾曲泊帕是二線治療的首選藥物。艾曲泊帕常用治療劑量為25～75 mg，劑量相差3倍，如何根據(jù)不同人群確定適宜的給藥劑量，仍需要大量實(shí)證研究。

非房室分析和群體藥代動力學(xué)分析表明，對于不同人群(兒童、亞裔和非亞裔)和特殊病理生理狀態(tài)(肝、腎功能不全)患者，艾曲泊帕的體內(nèi)過程會受到不同程度的影響，進(jìn)而影響藥效，給個(gè)體化精準(zhǔn)治療帶來困難。由于艾曲泊帕上市時(shí)間較短，國內(nèi)尚未見相關(guān)臨床藥理學(xué)方面的系統(tǒng)性評價(jià)。為進(jìn)一步探索艾曲泊帕藥動學(xué)差異對不同人群臨床使用過程的影響，筆者查閱相關(guān)文獻(xiàn)研究，對艾曲泊帕在上述特殊人群中的臨床藥理學(xué)進(jìn)行綜述，旨在為合理選擇艾曲泊帕臨床治療方案、個(gè)體化給藥提供參考。

1 艾曲泊帕的藥動學(xué)

群體藥動學(xué)模型研究表明，艾曲泊帕作為二室模型藥物，其吸收和消除過程符合一級動力學(xué)過程[4]。在健康成年志愿者的研究中，20～75 mg艾曲泊帕給藥10 d，體內(nèi)蓄積達(dá)40%～50%[4-5]?？诜磁?～6 h后可達(dá)峰濃度，主要吸收部位是胃和小腸，且在小腸中吸收更快。一項(xiàng)研究顯示，艾曲泊帕具有與多價(jià)陽離子(如鋅、鈣)螯合的能力，與含金屬陽離子的食物和抗酸劑合用會使其生物利用度降低，高脂食物會使其血漿AUC0-∞降低約59%，Cmax減少65%，tmax延遲1 h[6]。體外研究表明，艾曲泊帕與血漿蛋白結(jié)合率高于 99%[7]。

艾曲泊帕主要通過裂解、氧化和與葡萄糖醛酸、谷胱甘肽或半胱氨酸結(jié)合等途徑代謝。研究表明，艾曲泊帕葡萄糖醛酸化的主要代謝酶為UGT1A1和UGT1A3，CYP1A2和CYP2C8則參與了其氧化代謝[7]。因此，本品在與相關(guān)酶抑制劑合用時(shí)，需注意監(jiān)測艾曲泊帕的血藥濃度。

艾曲泊帕主要經(jīng)糞便排泄(59%)，其中原型藥物約占20%，其次是經(jīng)腎排泄(31%)。健康志愿者血漿消除半衰期約為21～32 h，ITP患者約為26～35 h[7]。

2 艾曲泊帕在特殊病理狀態(tài)患者中的臨床藥理學(xué)

2.1 肝功能不全患者 慢性肝病(Chronic liver disease，CLD)由于肝實(shí)質(zhì)被不斷破壞，會導(dǎo)致患者脾功能亢進(jìn)[8-9]，肝功能不全同時(shí)伴血小板減少。肝功能不全影響艾曲泊帕代謝，雖然艾曲泊帕可用于治療HCV感染或與HCV相關(guān)肝硬化所引起的血小板減少癥[10]，但其推薦起始劑量為25 mg，且治療階段需通過監(jiān)測血小板計(jì)數(shù)來調(diào)整劑量[11]。

由于艾曲泊帕是高血漿蛋白(主要是白蛋白)結(jié)合率藥物，代謝酶主要是肝臟的CYP2C8、UGT1A1和UGT1A3等[12]，而肝功能受損、血清膽紅素濃度升高的個(gè)體，其肝臟中CYP1A2和CYP2C8含量降低，同時(shí)慢性肝損傷時(shí)肝臟UGT1A1 mRNA表達(dá)有所降低[13]，因此，不同程度的肝功能不全，可能導(dǎo)致艾曲泊帕的暴露量差異，需要根據(jù)肝功能和藥物暴露量進(jìn)行給藥劑量調(diào)整。

Kawaguchi 等[14]針對日本CLD患者的研究發(fā)現(xiàn)，給予25 mg艾曲泊帕?xí)r，患者血小板計(jì)數(shù)的增加就達(dá)到飽和，37.5 mg時(shí)則觀察到嚴(yán)重不良事件(Serious adverse event，SAE)。因此，對于日本CLD患者，建議初始給藥劑量為12.5 mg，并且最大劑量不得超過25 mg。Bauman等[15]的研究顯示，艾曲泊帕在HCV感染患者中的消除半衰期較健康受試者和ITP患者更長，約122 h；相比于肝功能正常的健康受試者，輕、中、重度肝功能不全受試者AUC0-∞分別增加41%、93%和80%，t1/2分別升高71%、108%和114%，而Cmax則隨肝功能損害嚴(yán)重程度的增加而降低，同時(shí)，Cmax與白蛋白和血小板計(jì)數(shù)呈正相關(guān)。Zhang 等[16]通過建立模型對艾曲泊帕在慢性HCV感染的ITP患者的藥動學(xué)進(jìn)行分析，也得到了與上述研究相似的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。因此，在慢性HCV感染患者中給藥劑量應(yīng)適度減少，避免藥物蓄積，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

此外，ENABLE-1和ENABLE-2兩項(xiàng)研究表明，HCV感染的患者中，在維持干擾素治療的基礎(chǔ)上，艾曲泊帕能增加血小板數(shù)量，兩者合用可以降低肝硬化晚期伴血小板減少癥的治療難度，但需注意在抗病毒治療階段，艾曲泊帕組SAE比安慰劑組為高5%，血管栓塞、肝功能失代償?shù)陌l(fā)生率也更高[17]。

綜上，艾曲泊帕在慢性肝功能不全患者中的暴露量有所增加，需根據(jù)血小板計(jì)數(shù)和肝功能不全的情況將起始劑量降低到12.5～25 mg。

2.2 腎功能不全患者 腎功能不全的患者，腎小球?yàn)V過功能減退，藥物的清除率改變，導(dǎo)致藥動學(xué)及藥效學(xué)發(fā)生變化。對于腎功能不全的成年ITP患者，推薦每日口服50 mg艾曲泊帕進(jìn)行治療[7]。Bauman等[15]的研究中對每日口服50 mg艾曲泊帕的健康成人受試者和腎功能不全患者進(jìn)行藥動學(xué)評估，結(jié)果顯示，與健康受試者相比，輕、中、重度腎功能不全患者的AUC0-∞分別平均減少32%、36%和60%，t1/2分別降低24%、40%和46%，同時(shí)，AUC0-∞、Cmax和t1/2隨肌酐清除率的增加而增加，隨血清肌酐的增加而降低，這表明，艾曲泊帕在腎功能不全患者中總暴露量有所減少。Dani等[18]的研究顯示，腎功能不全患者CYP1A2蛋白表達(dá)受到抑制，與對照組相比，相關(guān)mRNA水平減少了59%，而CYP1A2直接影響艾曲泊帕的氧化代謝，這將導(dǎo)致AUC0-∞降低。腎功能不全患者血漿艾曲泊帕總暴露量減少，經(jīng)腎排泄不是其主要的排泄途徑，這表明，艾曲泊帕從血漿蛋白中置換出來可能是腎功能不全患者艾曲泊帕暴露量減少的機(jī)制。

根據(jù)PK參數(shù)推算，輕度腎功能不全患者無需調(diào)整起始劑量，但中、重度腎功能不全是否需要增加給藥劑量尚需進(jìn)一步研究。鑒于相關(guān)研究較少，缺乏大樣本數(shù)據(jù)支持，因此，對于腎功能不全患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用，并根據(jù)血小板計(jì)數(shù)調(diào)整給藥。

3 艾曲泊帕在特殊人群中的臨床藥理學(xué)

3.1 亞裔患者 對于患有ITP的亞裔患者，F(xiàn)DA建議的起始劑量為25 mg，每日最大劑量不得超過75 mg，若同時(shí)伴有中度或重度肝功能不全，則需考慮調(diào)整起始劑量為12.5 mg[7]。有研究顯示，相比于其他人群，東亞人群的CL/F降低了33%，AUC0-τ升高了87%[19]，提示相比于非亞裔患者，艾曲泊帕在亞裔患者中的暴露量更高。Farrell等[20]針對患有CLD的ITP患者的研究結(jié)果表明，東亞受試者的CL/F平均比白人受試者低52%，Cmax和AUC0-τ均高于非亞裔患者。另一項(xiàng)研究也表明，基于上述藥動學(xué)特點(diǎn)，日本患者的初始給藥劑量需要減半[14]。Wu等[21]對中國成年ITP患者的艾曲泊帕藥動學(xué)進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示，中國受試者服用50 mg艾曲泊帕，AUC0-τ比非亞裔患者高55%。Yang等[22]對給藥劑量為25 mg的中國成年ITP患者進(jìn)行了安全性評價(jià)，結(jié)果表明，試驗(yàn)組出血發(fā)生率比對照組降低了72%，因此，對于患有慢性ITP的中國成年患者，每天服用艾曲泊帕25 mg，可使血小板計(jì)數(shù)升高至有效范圍并減少出血發(fā)生率。

艾曲泊帕藥動學(xué)特點(diǎn)存在種族差異的主要原因可能是不同人群中藥物代謝的差異性，而這可能是由群體間的基因多態(tài)性和等位基因的頻率差異所導(dǎo)致。大量研究通過比較南亞和歐洲人群[23]、中國和高加索人群[24]、日本和高加索人群[25]的CYP1A2酶活性，亞裔和非亞裔人群[26]的CYP2C8酶活性，亞裔和非亞裔人群[27-28]中UGT1A1的單核苷酸多態(tài)性(Single nucleotide polymorphism，SNP)、啟動子和等位基因頻率，中國人群和高加索人群的UGT1A3的SNP和等位基因頻率[29]，發(fā)現(xiàn)亞裔人群上述酶活性更低。因此，對于不同患者，特別是亞裔患者，是否需要進(jìn)行基因檢測等輔助手段來確定給藥劑量，在臨床實(shí)踐中需要有所考慮。

同時(shí)，艾曲泊帕的種族差異還可能與飲食差異有關(guān)。研究顯示，相比于空腹服用艾曲泊帕的受試者，高脂、高鈣飲食之后服藥的患者，其艾曲泊帕暴露量降低了59%，而低鈣膳食則對血漿艾曲泊帕暴露量沒有顯著影響[6]。歐美等非亞裔患者食用高鈣高脂膳食可能較多，這對于服用艾曲泊帕后的藥物代謝具有一定影響。

此外，這種差異性還可能與體重有關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)，艾曲泊帕 CL/F、Vc/F、Q/F和Vp/F會隨著體重增加，體重在43～122 kg的人群，上述參數(shù)會比70 kg人群高26%～41%，并且低體重(<60 kg)都為東亞患者[19]。東亞人體重一般低于白種人和非裔美國人，推測體重可能有一定的影響，但由于目前此類研究較少，其相關(guān)性還需進(jìn)一步探索。

3.2 兒童與老年患者 《兒童原發(fā)性免疫性血小板減少癥診療規(guī)范(2019 年版)》[30]建議，對于兒童ITP患者，按體重給藥：6～17歲且體重≥27 kg，50 mg，qd；1～17歲且/或體重<27 kg，1.5 mg/kg，qd。而在ASH免疫性血小板減少癥循證指南(2019版)[31]中，則建議按年齡給藥：1～5歲，25 mg，qd；6歲及以上，50 mg，qd。對于肝、腎功能不全的ITP患兒，目前沒有具體指南明確劑量調(diào)整，但由于其對藥物代謝能力進(jìn)一步下降，應(yīng)綜合年齡與體重因素進(jìn)一步調(diào)整使用劑量，同時(shí)在臨床治療過程中密切監(jiān)測患者反應(yīng)。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，對168例ITP患兒進(jìn)行了相關(guān)藥動學(xué)評估，給藥劑量為50 mg，qd，結(jié)果表明，1～11歲的ITP患兒AUC0-τ約為成人的1.5倍，且分布差異更大，而12～17歲患兒的AUC0-τ和Cmax與成人相似[32]。另有一項(xiàng)研究顯示，與非亞裔患者相比，亞裔ITP患兒1～5歲、6～11歲、12～17歲的AUC0-τ分別增加了41%、17%、60%，Cmax分別增加了46%、10%、43%，同時(shí)二室模型推算，CL/F分別降低29%、57%、69%[33]，這表明，艾曲泊帕在亞裔兒童患者中的有效暴露量有所增加，且藥物在體內(nèi)消除過程減慢，提示可能出現(xiàn)藥物蓄積的現(xiàn)象。因此，建議密切關(guān)注患兒給藥劑量，以避免不良反應(yīng)的發(fā)生。

綜上，兒童患者，特別是嬰幼兒血漿蛋白含量低，高蛋白結(jié)合率的藥物在血漿中游離型濃度會有所增加。同時(shí)，兒童肝、腎功能發(fā)育不全，CYP450含量低于成人水平，主要經(jīng)肝臟代謝的藥物半衰期縮短，藥物代謝清除速率減慢，容易導(dǎo)致藥物蓄積中毒[34]。但在兒童生長發(fā)育過程中，CYP1A2是最后才出現(xiàn)的細(xì)胞色素氧化酶，其活性在6個(gè)月時(shí)會超過成人水平，之后緩慢降至正常水平[35]，這提示，兒童較成人對艾曲泊帕代謝更快和(或)骨髓前體細(xì)胞對艾曲泊帕的敏感性更低，這也解釋了臨床使用過程中對于6歲以上兒童患者，使用劑量常超過2 mg/kg(高于成人劑量)，才能維持血小板計(jì)數(shù)正常的現(xiàn)象。

同時(shí)，根據(jù)艾曲泊帕的臨床研究，65歲以下的老年患者和年輕患者之間的安全性差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，85歲以上ITP患者的相關(guān)研究更未見報(bào)道，由于不能排除老年患者敏感性更大或有合并癥狀態(tài)，因此，對于這類患者應(yīng)謹(jǐn)慎用藥。

4 總結(jié)與展望

艾曲泊帕作為治療ITP的二線藥物，越來越多的臨床試驗(yàn)和藥動學(xué)研究驗(yàn)證了其安全性和有效性。《成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診斷與治療中國專家共識(2016年版)》[36]推薦，對于成人ITP患者，給予25 mg/d，最大劑量為75 mg/d，藥物暴露量呈劑量依賴性增加。國內(nèi)目前尚未批準(zhǔn)用于12歲以下兒童。肝、腎功能不全者CYP1A2和CYP2C8表達(dá)低于健康成人，藥物轉(zhuǎn)化過程減慢，導(dǎo)致血藥濃度過高，表現(xiàn)出較大的藥動學(xué)差異，出血的可能性增加。亞裔患者由于上述代謝酶存在種族差異，影響藥動學(xué)過程，使用時(shí)應(yīng)減量。但是如何根據(jù)不同患者藥動學(xué)參數(shù)在劑量范圍內(nèi)進(jìn)行個(gè)體化給藥，發(fā)揮最佳療效，減少不良反應(yīng)，仍需要進(jìn)一步討論和研究。本文希望通過對艾曲泊帕在上述特殊人群中的臨床藥理學(xué)進(jìn)行綜合分析，以優(yōu)化臨床藥物治療方案，為實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)用藥提供參考。同時(shí)，隨著對艾曲泊帕研究的不斷深入，近年來其也應(yīng)用于非小細(xì)胞肺癌[37]、干細(xì)胞移植[38]等領(lǐng)域，這就需要更加真實(shí)具體地研究艾曲泊帕在不同患者體內(nèi)的藥動學(xué)動態(tài)變化過程，為特殊患者合理使用艾曲泊帕提供有效的建議與參考。