尿酸與代謝綜合征在腫瘤中的作用

劉立恒，王子衛(wèi)

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 胃腸外科，重慶 400016）

0 引言

腫瘤的發(fā)病率越來越高，2020年全世界估計有1930萬例新發(fā)癌癥病例，其中約有1000萬名患者死亡，預(yù)計到2040年，全球癌癥病例會增加到2840萬例[1]。隨著經(jīng)濟的發(fā)展，人們越來越重視健康，腫瘤發(fā)生機制的研究也成為了當(dāng)下的熱點。

尿酸是臨床上監(jiān)測腎功能的一個常見的血清指標(biāo)，其來源于黃嘌呤氧化還原酶（XOR）氧化還原黃嘌呤和次黃嘌呤，同時具有氧化和抗氧化的功能。越來越多的報道發(fā)現(xiàn)高尿酸會增加多種癌癥的發(fā)生和死亡風(fēng)險，這和最初的假設(shè)是相反的。眾所周知，癌癥的生長往往伴隨著細(xì)胞的死亡和代謝綜合征。有學(xué)者甚至認(rèn)為高尿酸血癥是將代謝綜合征與癌癥聯(lián)系起來的因素之一。

代謝綜合征，是一種復(fù)雜、多因素的病理狀態(tài)，其定義為存在高血糖、高血壓、高甘油三酯血癥、低水平的高密度脂蛋白（HDL）-膽固醇和腰圍增大等危險因素中任何一種。代謝綜合征與多種腫瘤的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，代謝綜合征可以通過調(diào)節(jié)脂肪因子、細(xì)胞因子和激素（如脂聯(lián)素、瘦素、腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-6、C反應(yīng)蛋白和胰島素）的水平，促進腫瘤微環(huán)境的形成，從而加速了腫瘤的進展，降低了患者的存活率。

1 尿酸與代謝綜合征

代謝綜合征主要表現(xiàn)為肝臟與血清（甘油三酯）中過多的脂肪儲存，進而引起的一系列代謝異常，主要癥狀包括腹型肥胖、胰島素抵抗、高血糖、高血壓和血脂異常。代謝綜合征可以導(dǎo)致了多種疾病的發(fā)病率升高和社會經(jīng)濟負(fù)擔(dān)增加，因此逐漸被人們所重視。雖然代謝綜合征中脂肪儲存的機制尚不明確，但最近有研究表明，核酸代謝在其中起重要作用。核酸代謝通過刺激一磷酸腺苷（AMP）脫氨酶，生成大量的尿酸，促進脂肪儲存和胰島素抵抗，相應(yīng)的，激活A(yù)MP依賴的蛋白激酶則刺激脂肪降解，減少糖異生，所以促進脂肪儲存的一個關(guān)鍵因素就是AMP脫氨酶產(chǎn)物—尿酸。高尿酸血癥還可以通過細(xì)胞內(nèi)和線粒體的氧化應(yīng)激介導(dǎo)增加肝細(xì)胞中甘油三酯的積累。在幾種代謝綜合征的動物模型和酒精誘導(dǎo)的脂肪肝中，降低尿酸也已經(jīng)被證明可以減少肝臟脂肪，這也支持了尿酸是代謝綜合征形成的重要因素。

2 尿酸在合并代謝綜合征的腫瘤患者中的作用

高尿酸血癥是嘌呤代謝紊亂的結(jié)果，與多種疾病相關(guān)。尿酸與脂聯(lián)素、C反應(yīng)蛋白和瘦素等炎癥相關(guān)因子水平密切相關(guān)。尿酸本身也可作為尿酸單鈉晶體或作為可溶性因子兩種方式促進炎癥。研究表明，尿酸單鈉晶體可以與兩個Toll樣受體（Toll樣受體2和Toll樣受體4）以及相關(guān)的受體CD14相互作用觸發(fā)炎癥反應(yīng)。同時，尿酸單鈉晶體可以激活單核巨噬細(xì)胞分泌細(xì)胞因子和趨化因子如白細(xì)胞介素-1β、腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素-6和白細(xì)胞介素-8等[2]；當(dāng)尿酸作為可溶性因子形式的時候，可以進入細(xì)胞激活MAP激酶（p38和ERK），刺激NF-B，誘導(dǎo)炎癥介質(zhì)的表達，包括單核細(xì)胞趨化蛋白-1和C反應(yīng)蛋白。我國的研究也提出在高血壓患者中，尿酸升高與消化道癌和癌癥死亡率的風(fēng)險獨立且呈正相關(guān)[3-4]；這些證據(jù)都證明了高尿酸血癥及代謝綜合征在癌癥發(fā)生中的潛在作用。尿酸是代謝綜合征的重要誘因，大量的研究證明高尿酸及代謝綜合征均是癌癥發(fā)生的危險因素，高尿酸血癥可能就是將代謝綜合征與癌癥聯(lián)系起來的重要因素。

3 尿酸、代謝綜合征在腫瘤中的作用機制

尿酸會影響代謝綜合征患者中脂聯(lián)素、瘦素、腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-6、C反應(yīng)蛋白和胰島素等的水平，從而導(dǎo)致機體處在慢性炎癥的環(huán)境，有利于腫瘤形成和發(fā)展，增加了腫瘤的發(fā)病機會并且降低了腫瘤患者的存活率。

3.1 尿酸與脂聯(lián)素。脂聯(lián)素是一種抗炎蛋白，它的水平在肥胖、2型糖尿病、胰島素抵抗和代謝綜合征中顯著降低；在存在代謝綜合征的成年女性和肥胖的兒童中，低脂聯(lián)素與高尿酸水平密切相關(guān)[5]。研究發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素水平的降低與多種癌癥的風(fēng)險增加相關(guān)。因此在代謝綜合征的患者中，尿酸往往可以通過調(diào)節(jié)脂聯(lián)素書對腫瘤病變的發(fā)生、發(fā)展產(chǎn)生影響，這需要更多的實驗室 研究來證實。

3.2 尿酸與促炎因子。一項歐洲的大型橫斷面研究提示血尿酸升高與循環(huán)中促炎介質(zhì)C反應(yīng)蛋白（CRP）以及IL-6和腫瘤壞死因子α的水平升高相關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)在2型糖尿病和代謝綜合征患者中存在高CRP和高SUA的共同表達，與心血管疾病或胰島素抵抗特異性相關(guān)[6]。循環(huán)中高水平的CRP與乳腺癌、結(jié)直腸癌、肺癌、胃癌和腎癌的患癌風(fēng)險增加相關(guān)。當(dāng)使用別嘌呤醇抑制XOR后，在腎功能正?；蚧加新阅I臟疾病的患者中，SUA和CRP水平能夠同時降低，另一項研究也直接證明了尿酸可以刺激血管平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞分泌CRP。由此我們可以知道，尿酸在人體可以通過升高炎癥因子水平，改變機體微環(huán)境，從而促進腫瘤的發(fā)生。

3.3 尿酸與瘦素。瘦素是肥胖基因的產(chǎn)物，小鼠和人類肥胖基因功能突變的喪失會導(dǎo)致嚴(yán)重肥胖和2型糖尿病，小鼠體內(nèi)瘦素受體的缺乏同樣會導(dǎo)致肥胖、糖尿病和代謝綜合征，反映了機體瘦素抵抗的狀態(tài)。除此之外，近年來也有大量的研究表明瘦素在肥胖、代謝綜合征以及2型糖尿病的患者對于乳腺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌和卵巢癌等腫瘤疾病的發(fā)生起著促進作用。在代謝綜合征患者中，瘦素、CRP和血尿酸水平呈正相關(guān)，與脂聯(lián)素水平呈負(fù)相關(guān)[7]。近來的研究認(rèn)為血尿酸升高是代謝綜合征的誘因之一，因此血尿酸升高是早于瘦素抵抗的，并且在動物實驗中也證實了，降低大鼠的血尿酸水平同時會減少內(nèi)臟脂肪組織中瘦素表達。綜上，血尿酸對瘦素水平的影響，可能是促進癌癥發(fā)生、發(fā)展的原因之一，但具體的調(diào)節(jié)機制有待進一步研究。

4 黃嘌呤氧化還原酶（XOR）與腫瘤

黃嘌呤氧化還原酶（XOR）屬于金屬黃霉素家族，在尿酸代謝中起關(guān)鍵的作用。嘌呤分解代謝的最后兩步是由XOR催化的，XOR通過阻斷嘌呤補救合成途徑對核苷酸的回收具有限速作用。XOR還具有NADH氧化酶和硝酸還原酶活性[8]，分別產(chǎn)生超氧陰離子和NO 。糖尿病患者的血清XOR活性水平顯著高于對照組 ；在健康志愿者中，血漿XOR活性水平也與體重指數(shù)、胰島素抵抗和亞臨床炎癥呈正相關(guān)，而與脂聯(lián)素水平呈負(fù)相關(guān)；通過藥物抑制XOR活性，可以達到控制高尿酸血癥并且降低無癥狀代謝綜合征患者的全身炎癥和胰島素抵抗。因此，抑制XOR可以減少血尿酸水平，對代謝綜合征患者是有益的。

在腫瘤相關(guān)的研究中，代謝綜合征被認(rèn)為是癌癥發(fā)生的危險因素[9]，這可能與下丘腦-垂體-腎上腺軸的過度激活導(dǎo)致高皮質(zhì)醇血癥和免疫抑制有關(guān)，促進慢性炎癥有利于腫瘤發(fā)生、發(fā)展 。高尿酸血癥可使細(xì)胞內(nèi)尿酸濃度升高，尿酸與ROS、NO、活性氮（RNS）反應(yīng)，參與氧化和促炎活性，導(dǎo)致細(xì)胞轉(zhuǎn)化。在轉(zhuǎn)化細(xì)胞中，過高的尿酸濃度促進XOR表達下調(diào)，從而增加嘌呤補救合成途徑，進而支持細(xì)胞增殖。在乳腺癌中，通過誘導(dǎo)COX-2和基質(zhì)金屬蛋白酶的表達，從而抑制XOR表達，使乳腺癌細(xì)胞分化不良、侵襲性和轉(zhuǎn)移能力增加[10]。有學(xué)者推測，在肥胖、2型糖尿病和代謝綜合征中，高水平尿酸可能會抑制腫瘤細(xì)胞的XOR水平，從而抑制XOR促進上皮癌細(xì)胞分化的功能。并且已經(jīng)證明即使是生理水平血尿酸也能抑制XOR的活性。因此，我們有理由相信高尿酸血癥和低水平的XOR，可能是共同促進腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移。

5 總結(jié)

尿酸在代謝綜合征的發(fā)病中起重要作用，影響多種細(xì)胞因子的分泌，其導(dǎo)致的慢性炎癥，為癌癥的發(fā)生及轉(zhuǎn)移提供了有利環(huán)境。高尿酸與多種腫瘤的發(fā)病及轉(zhuǎn)移相關(guān)，目前證據(jù)證明降低尿酸水平對癌癥患者是有益的，所以加強尿酸水平監(jiān)測及降低尿酸可能是未來腫瘤預(yù)防和治療的新思路。