心房顫動左心房血栓生物標(biāo)記物的研究進(jìn)展

何愿強(qiáng),高文君,徐肇元,吳穎潔,晉海燕,張 樂

(云南省昆明市第三人民醫(yī)院 心內(nèi)科,云南 昆明,650041)

心房纖顫簡稱房顫，是臨床最常見的心律失常之一，其左心房血栓形成、脫落導(dǎo)致血栓栓塞，房顫血栓疾病發(fā)病率及致死、致殘率高，已經(jīng)嚴(yán)重威脅人類健康，成為重要公共衛(wèi)生問題[1]。房顫早期可導(dǎo)致心肌纖維化、心房結(jié)構(gòu)微變、炎癥及氧化應(yīng)激的病理生理改變，可以預(yù)示血栓的發(fā)生和進(jìn)展[2-3]。房顫與許多血液生化指標(biāo)有密切聯(lián)系，而有些生化指標(biāo)也是血栓形成的標(biāo)記物[2-4]。每一種標(biāo)記物都參與房顫或者左房血栓形成過程，并達(dá)到一定濃度，而房顫伴隨血栓的機(jī)理極其復(fù)雜且影響因素眾多。如何掌握生物標(biāo)記物的臨床運(yùn)用極其重要，下文將闡述房顫左心房血栓形成與相關(guān)生物標(biāo)記物的關(guān)系。

1 D-二聚體與房顫左心房血栓

D-二聚體是纖維蛋白經(jīng)過活化和水解降解后的一種產(chǎn)物。研究[5-6]表明,D-二聚體是凝血和血纖蛋白溶解活性相關(guān)的一種標(biāo)記物，被認(rèn)為是黃金指示劑[7-8]。D-二聚體是交聯(lián)纖維蛋白降解的產(chǎn)物，是指示血栓形成和血栓轉(zhuǎn)化的標(biāo)記物。近年來，研究[6-9]表明D-二聚體與各系統(tǒng)疾病有關(guān)，其在相關(guān)疾病診斷評估方面得到了較好的應(yīng)用，并且在一些疾病的預(yù)后評估及治療等方面的作用也引起臨床研究者的極大興趣。

D-二聚體對血管內(nèi)血栓非常敏感，當(dāng)機(jī)體發(fā)生彌散性血管內(nèi)凝血時，其濃度會異常升高，可以提示發(fā)生活動性血栓形成的風(fēng)險增高。對245例患者隨訪(756±223)d的研究[10-11]表明，當(dāng)將D-二聚體水平加入預(yù)測模型時，基于CHADS2的評分系統(tǒng)統(tǒng)計(jì)量C指數(shù)從0.781提高到0.848。D-二聚體水平升高能夠準(zhǔn)確預(yù)測高CHADS2的評分組血栓栓塞事件。雖然D-二聚體的預(yù)測作用還需要大量研究證明，但是在大量臨床實(shí)踐中，其預(yù)測血栓形成的作用已經(jīng)可以做為一個重要參考指標(biāo)。

D-二聚體在靜脈血栓栓塞的診斷已被廣泛研究[5],其還被用于評估靜脈血栓栓塞患者的發(fā)病持續(xù)時間，也可以用于診斷和監(jiān)測彌散性血管內(nèi)凝血，或者分級靜脈血栓栓塞高風(fēng)險的患者。研究[12-13]報道，當(dāng)存在心房血栓時,D-二聚體的濃度水平顯著升高，可以用來對房顫血栓進(jìn)行風(fēng)險評估。相關(guān)研究[14]認(rèn)為在心臟復(fù)律前,D-二聚體的濃度水平較低或陰性可以排除左心房有血栓形成。部分研究[11,15-17]探討了D-二聚體對幾種可能出現(xiàn)病癥的預(yù)后價值，包括缺血性卒中、外周血管栓塞和大出血等。

上述研究[15-16]圍繞一個目的或者多個目的對非瓣膜性房顫患者長期抗凝治療進(jìn)行前瞻性研究，但只有少數(shù)研究進(jìn)行了回歸分析，報告了D-二聚體的預(yù)后價值，其中更少的研究者進(jìn)行了多變量分析，以檢驗(yàn)其作為獨(dú)立預(yù)測風(fēng)險因子的作用。此外，各研究中D-二聚體切入值不同。盡管研究設(shè)計(jì)存在異質(zhì)性和局限性，但已公布的數(shù)據(jù)都證實(shí)D-二聚體可預(yù)示原發(fā)性血栓形成。

D-二聚體檢測不僅可以預(yù)測房顫患者形成左房血栓概率，對預(yù)后也有評估作用。D-二聚體升高與血栓發(fā)生有明顯相關(guān)性，所以對房顫患者檢測時，如果發(fā)現(xiàn)D-二聚體顯著升高，要高度警惕左心房血栓的發(fā)生，并采取積極的預(yù)防及治療措施，以降低由于左心房血栓而引起的血栓栓塞的發(fā)生率。

2 房顫類型與房顫左心房血栓

在臨床實(shí)踐中，房顫有幾種分類方法，最常見的方法是根據(jù)心律失常發(fā)作的持續(xù)時間和復(fù)發(fā)性劃分，可以分為下面幾種類型:首發(fā)性房顫、陣發(fā)性房顫、持續(xù)性房顫、長期持續(xù)性房顫、永久性房顫。房顫另一種分類方法是基于并發(fā)癥，可能與心律失常本身有病因?qū)W聯(lián)系。從這方面看，臨床實(shí)踐中把房顫分成瓣膜或非瓣膜2類。這樣的分類還涉及其特異性和瓣膜疾病治療病程，還與形成原因有關(guān)，即左心房的體積和超壓后導(dǎo)致嚴(yán)重左心房擴(kuò)張和心肌大遍纖維化。

然而，房顫不會處于靜止?fàn)顟B(tài)，陣發(fā)性房顫的患者可能發(fā)展為不會自發(fā)停止的持續(xù)性房顫。此外，將給定的心律失常分類到陣發(fā)性或者持續(xù)性狀態(tài)，在很大程度上取決于主觀判斷，即在房顫發(fā)作過程，早期進(jìn)行或不進(jìn)行心臟復(fù)律嘗試。當(dāng)通過心臟復(fù)律恢復(fù)竇性心律時，房顫的最終持續(xù)時間無法提前預(yù)知。因此，與心律失常發(fā)作后不久就尋求治療的明顯房顫癥狀的患者相比，癥狀不明顯的房顫患者對其心律失常可能存在不同評估，因?yàn)榘Y狀不明顯，患者可能需要等待更長時間，并在短時間內(nèi)進(jìn)行自發(fā)復(fù)律。

一項(xiàng)來自格拉斯哥研究[18]發(fā)現(xiàn)持續(xù)性房顫患者比陣發(fā)性房顫患者左心房更容易形成血栓，其D-二聚體也高于陣發(fā)性房顫患者。英國一項(xiàng)對69例房顫患者研究[19]發(fā)現(xiàn)，持續(xù)性和陣發(fā)性房顫患者的血栓前狀態(tài)存在顯著差異。LIP G Y等[20]指出，持續(xù)性房顫患者的D-二聚體和纖維蛋白原水平要比陣發(fā)性房顫患者高，提示持續(xù)性房顫患者比陣發(fā)性房顫患者患血栓的概率要大。

房顫伴隨著細(xì)胞變性、壞死和纖維化，心房結(jié)構(gòu)改變貫穿著房顫發(fā)生發(fā)展過程。持續(xù)性房顫患者長期刺激心室細(xì)胞，從而促進(jìn)腦鈉肽(BNP)分泌。房顫誘發(fā)間質(zhì)纖維化、肌原纖維受損、積聚糖原、細(xì)胞連接結(jié)構(gòu)紊亂，解聚物增加和金屬蛋白酶激活等亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)改變，導(dǎo)致心房內(nèi)徑增大。血栓的產(chǎn)生和進(jìn)展心房肌缺血、纖維化等因素有關(guān)，心房需要重構(gòu)，這是一個積累過程。因此，持續(xù)性房顫患者發(fā)生左房血栓的概率要比陣發(fā)性房顫患者高。

3 纖維蛋白原與房顫左心房血栓

纖維蛋白原是一種由肝臟合成的具有凝血功能的蛋白質(zhì)，是血漿中含量最高的凝血因子，在血液凝固、血小板聚集、纖維蛋白溶解、細(xì)胞和基質(zhì)相互作用、炎癥反應(yīng)和傷口愈合中起重要作用。纖維蛋白原被認(rèn)為是血小板聚集過程中活化細(xì)胞之間的分子橋。血小板通過活化與內(nèi)皮細(xì)胞相互作用，粘附并沉積于局部內(nèi)皮損傷和部位而形成血栓[21-22]。

印度一項(xiàng)研究[23]對比35例患有左心房血栓嚴(yán)重風(fēng)濕性二尖瓣狹窄患者和45例無左心房血栓嚴(yán)重風(fēng)濕性二尖瓣狹窄患者的超聲心動圖和血液生化檢驗(yàn)結(jié)果，也證實(shí)了纖維蛋白原與左心房血栓密切相關(guān)。纖維蛋白原本身還是一種重要的炎癥標(biāo)志物，其與多種疾病相關(guān)，纖維蛋白凝結(jié)塊的性質(zhì)也隨各種疾病而變化。纖維蛋白原的濃度對其凝塊也有顯著影響，比如較高濃度的纖維蛋白原會導(dǎo)致更快的凝結(jié)，因此導(dǎo)致凝塊孔徑變小[24]，血栓較難消除。

4 同型半胱氨酸與房顫左心房血栓

同型半胱氨酸是血清中半胱氨酸和蛋氨酸的氨基酸代謝產(chǎn)物，已經(jīng)被證實(shí)為多種心腦血管的獨(dú)立危險因素，主要致病機(jī)制是激發(fā)機(jī)體氧化應(yīng)激發(fā)應(yīng)。在其自身氧化形成過程中常常伴有大量的高活性自由基、過氧化物等活性氧化劑生成。高活性氧化劑對機(jī)體組織和細(xì)胞有較強(qiáng)的損傷作用，從而導(dǎo)致炎癥反應(yīng)。

一項(xiàng)聯(lián)合研究[25]基于88例CHA2DS2-VASc評分值在0或者1的非瓣膜性房顫患者，探討了同型半胱氨酸對左心房血栓的預(yù)測作用，認(rèn)為血清中同型半胱氨酸濃度升高，會明顯增高非瓣膜性房顫患者的左心房血栓形成概率(OR∶1.048,95%CI:1.007～1.090,P=0.022)。因此在評估左心房血栓風(fēng)險時，應(yīng)把同型半胱氨酸列入檢測對象。AY H等[26]在42例因非瓣膜性心房顫動引起的缺血性癥患者中，評估同型半胱氨酸對其血栓形成的影響，結(jié)果表明高同型半胱氨酸是非瓣膜性房顫卒中患者的左心房血栓形成的獨(dú)立危險因素(P<0.001)。但同型半胱氨酸完全作為房顫血栓形成特征的指標(biāo)還需要大量數(shù)據(jù)支持和進(jìn)一步的機(jī)理研究。

5 腦利鈉肽(BNP)與房顫左心房血栓

BNP是一種生物活性肽，由32個氨基酸組成，主要由心室肌細(xì)胞分泌，但心房也有少量分泌。BNP可以促進(jìn)排鈉、利尿、舒張血管，并且能抑制抗血管平滑肌細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，調(diào)節(jié)人體內(nèi)水、電解質(zhì)平衡及心血管及內(nèi)分泌系統(tǒng)。當(dāng)血栓產(chǎn)生時，心室內(nèi)壓力負(fù)荷和容量負(fù)荷都增高，刺激心室肌細(xì)胞分泌BNP,BNP濃度隨之增高，可作為血栓診斷及病情評估重要依據(jù)。

BNP是發(fā)生左心房血栓的獨(dú)立危險因素之一，該結(jié)論與相關(guān)研究報道一致[27-28]。一項(xiàng)研究[29]發(fā)現(xiàn),D-二聚體和BNP有正向相關(guān)性，指出可以用這些生物標(biāo)識物共同識別高危血栓患者。上海交通大學(xué)附屬醫(yī)院研究組[30]也得出同樣結(jié)論，并指出BNP也是一個對房顫患者可能出現(xiàn)血栓栓塞的重要預(yù)測因子。BNP可隨著D-二聚體水平的增高而升高，可明確房顫患者有無并發(fā)癥，從而減少不必要的抗凝以及降低相應(yīng)的出血風(fēng)險。然而，另一項(xiàng)研究對比了261例房顫患者的左心房血栓形成評估,BNP的濃度升高，但在預(yù)測左心房血栓方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR∶1.05,每100 pg/mL,95%CI:0.99～1.12,P=0.127)。因此，把BNP列入臨床預(yù)測評估項(xiàng)，還需要大量的臨床研究。

6 左房內(nèi)徑與房顫左心房血栓

房顫伴隨著細(xì)胞變性、壞死和纖維化，心房結(jié)構(gòu)改變貫穿房顫的發(fā)生、發(fā)展過程。房顫可導(dǎo)致心房直徑增加，左心房增大，體內(nèi)血液流經(jīng)左心房尤其左心耳附近時容易淤滯，引起內(nèi)皮損傷，激活了凝血系統(tǒng)，凝血因子、血小板以及纖維蛋白原活性、濃度增高。上述因素激活血小板和凝血因子，導(dǎo)致左心房血栓。此外，房顫患者的左心房擴(kuò)大與心內(nèi)膜的變化密切相關(guān)，這也是導(dǎo)致左心房發(fā)生血栓風(fēng)險增高的原因之一，即促進(jìn)了房顫不良并發(fā)癥的發(fā)生。

研究[31-34]證明，左心房擴(kuò)大的患者房顫發(fā)生率較左心房正常的患者明顯增高，左心房擴(kuò)大是發(fā)生房顫的獨(dú)立危險因素。房顫發(fā)生時，通過脈沖多普勒超聲可以直接觀察到明顯的血流淤滯[35],而左心房擴(kuò)大會加重血流淤滯，并有可能使內(nèi)皮細(xì)胞受到損傷[36],進(jìn)一步發(fā)展成為血栓。房顫引起左心房收縮，舒張功能減退，導(dǎo)致血流減慢從而淤滯，左心房血栓形成的風(fēng)險增高;而左心房的擴(kuò)張會使血流減慢惡化，加重淤滯，同時左心房擴(kuò)張可導(dǎo)致梳狀肌的絕對和相對表面積減少[37],內(nèi)皮細(xì)胞損傷，從而導(dǎo)致血栓。

7 結(jié)語和展望

房顫左心房血栓形成機(jī)理復(fù)雜，有多種調(diào)節(jié)機(jī)制及細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑共同參與，各種機(jī)制間又存在交叉影響或者交叉抑制。以上大部分研究房顫左心房血栓形成與生物標(biāo)記物的相關(guān)性是在排除影響生物標(biāo)記物濃度相關(guān)疾病的基礎(chǔ)上進(jìn)行的，把生物標(biāo)記物預(yù)判房顫左心房血栓形成運(yùn)用到實(shí)際臨床工作中，還有待探究。雖然目前研究不能確定房顫左心房血栓的發(fā)生發(fā)展機(jī)制，但其各種生物標(biāo)記物的變化可以為評估提供參考，并可用于臨床干預(yù)以驗(yàn)證治療效果。在今后的研究中，需要從多角度開展研究，進(jìn)一步了解這些生物標(biāo)記物的作用和產(chǎn)生機(jī)制。從臨床實(shí)際出發(fā)，實(shí)踐中檢驗(yàn)房顫左心房血栓形成相關(guān)標(biāo)記物的特異性及敏感性，尋找一種簡單、快捷及特異性、敏感性較平衡的的生物標(biāo)記物，為房顫心房血栓形成的臨床診治提供新的思路。