安羅替尼治療表皮生長(zhǎng)因子受體野生型老年晚期非小細(xì)胞肺癌病人的臨床療效

謝強(qiáng) 朱金秀 臧煥平 林恒

肺癌是我國(guó)及世界范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一，嚴(yán)重危害人類健康[1]。在老年肺癌的所有類型中，非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)占了75%～80%。目前，以鉑類為基礎(chǔ)的兩藥方案化療是表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)野生型晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療手段。盡管肺癌的發(fā)生與年齡有關(guān)，且有報(bào)道證實(shí)系統(tǒng)性化療在提高老年肺癌病人短期生存率、癥狀控制和生活質(zhì)量(quality of life，QOL)方面有一定的益處，但在老年肺癌病人的治療決策上，系統(tǒng)性化療方案在臨床上的選擇依然較少[2-4]。小分子靶向藥物為該類病人的治療提供了新途徑。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是血管形成機(jī)制中的重要因子，抗VEGF通路主要是抑制VEGF與其受體結(jié)合后使酪氨酸激酶被激活，阻斷下游通路，以達(dá)到抗血管形成的作用。鹽酸安羅替尼是一種多靶點(diǎn)的受體酪氨酸激酶抑制劑，是我國(guó)自主研發(fā)的小分子腫瘤血管靶向藥物。目前臨床上對(duì)鹽酸安羅替尼治療EGFR野生型老年晚期NSCLC病人的研究很少，本文將就此進(jìn)行報(bào)道。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年6月至2019年3月在福州肺科醫(yī)院腫瘤科就診并且經(jīng)過(guò)病理組織學(xué)檢查確診為NSCLC的病人26例，其中腺癌10例，鱗癌13例，非特指癌3例；男24例，女2例，年齡66～85歲，中位年齡74.5歲；一線治療21例，二線治療3例，三線治療2例。納入標(biāo)準(zhǔn)：分期均為晚期(Ⅳ期)；EGFR、ALK、ROS1基因均為野生型的病人；美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評(píng)分為0～1分，病人及家屬均不同意接受化療。排除標(biāo)準(zhǔn)：大咯血、重度肝腎功能不全、妊娠期女性。

1.2 治療方法 病人在進(jìn)行鹽酸安羅替尼治療時(shí)，不聯(lián)合其他抗癌治療方法(其他靶向藥物治療、化療、腫瘤免疫治療、放療、中藥治療)。鹽酸安羅替尼的常規(guī)給藥劑量為12 mg/次，1次/d，早餐前口服，每日服藥時(shí)間應(yīng)盡可能相同。連續(xù)服藥2周，停藥1周，即3周(21 d)為1個(gè)療程。用藥期間如出現(xiàn)漏服，確認(rèn)距下次用藥時(shí)間<12 h，則不再補(bǔ)服。治療過(guò)程中觀察病人的各項(xiàng)生命體征和不良反應(yīng)。當(dāng)研究者認(rèn)為因嚴(yán)重不良反應(yīng)病人不適合繼續(xù)用藥或按照實(shí)體瘤療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)1.1版(RECIST 1.1)評(píng)價(jià)為疾病進(jìn)展時(shí)，結(jié)束用藥。

1.3 療效評(píng)估 依據(jù)RECIST 1.1進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，第3、6周評(píng)估1次，此后每6周評(píng)估1次。評(píng)價(jià)結(jié)果為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)和疾病進(jìn)展。計(jì)算客觀緩解率(objective response rate，ORR)(CR+PR的病人數(shù)占病人總數(shù)的百分比)、疾病控制率(disease control rate，DCR)(CR+PR+SD的病人數(shù)占病人總數(shù)的百分比)、無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)。

1.4 不良反應(yīng)評(píng)價(jià) 服藥后的不良反應(yīng)根據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究所推薦的不良事件標(biāo)準(zhǔn)(NCI-CTCAE)4.0版進(jìn)行評(píng)估。根據(jù)不良反應(yīng)嚴(yán)重程度分為5級(jí)。1級(jí)：輕度；無(wú)癥狀或輕微；僅為臨床或診斷所見(jiàn)；無(wú)需治療。2級(jí)：中度；需要較小、局部或非侵入性治療；與年齡相當(dāng)?shù)膭趧?dòng)性日常生活活動(dòng)受限。3級(jí)：嚴(yán)重或醫(yī)學(xué)上有重要意義但不立即危及生命；導(dǎo)致住院或延長(zhǎng)住院時(shí)間；致殘；個(gè)人日常生活活動(dòng)受限。4級(jí)：危及生命；需要緊急治療。5級(jí)：與不良事件相關(guān)的死亡。

2 結(jié)果

2.1 療效 截至2019年10月10日，26例病人ORR為11.54%(3/26)、DCR為76.92%(20/26)、PFS為5.1個(gè)月。一線治療病人ORR為9.52%(2/21)、DCR為76.19%(16/21)、PFS為5.6個(gè)月。3例病人的肺部腫瘤病灶出現(xiàn)了空洞樣改變。

2.2 不良反應(yīng)發(fā)生情況 發(fā)生的不良反應(yīng)主要包括高血壓11例，手足綜合征6例，疲勞乏力6例，咯血6例，甲狀腺功能異常5例，蛋白尿3例，胃腸道反應(yīng)3例，口腔黏膜潰瘍3例。3級(jí)及3級(jí)以上不良反應(yīng)總體發(fā)生率低，總共4例(15.38%)，其中2例高血壓，1例手足綜合征，1例大咯血。1例病人因出現(xiàn)大咯血后而永久停藥，1例病人在治療第2療程時(shí)出現(xiàn)意外死亡，其余病人經(jīng)對(duì)癥處理及安羅替尼暫停、減量后均可控制，未出現(xiàn)藥物相關(guān)的死亡。

2.3 典型病例資料 病人，75歲，男性。因“咳嗽、咳痰10 d”于2018年2月21日入院，2年前因左肺上葉鱗癌行胸腔鏡左肺上葉癌根治術(shù)，于2018年2月24日行氣管鏡檢查確診為右肺上葉原發(fā)性鱗癌，吸煙30余年，20支/d，已戒煙2年多；基因檢測(cè)結(jié)果：EGFR、ALK、ROS1均為野生型。2018年3月8日行吉西他濱1.6 g(第1、8天)+奈達(dá)鉑 130 mg劑量強(qiáng)度(DI)+重組人血管內(nèi)皮抑制素15 mg(第1～14天)全身化療1周期后進(jìn)展；2018年7月14日行培美曲塞980 mg DI全身化療1周期后進(jìn)展。于2018年8月30日完成安羅替尼口服6周期治療，CT對(duì)比該病人治療前后的影像變化，發(fā)現(xiàn)病人肺床和肺縱隔的病灶明顯縮小，肺部腫瘤病灶出現(xiàn)了空洞樣改變，詳見(jiàn)圖1，2。目前未出現(xiàn)疾病進(jìn)展。

3 討論

隨著年齡增大，老年人的器官在功能、結(jié)構(gòu)等多方面出現(xiàn)不同的衰退現(xiàn)象，使得老年人在患病時(shí)的病理、體征及治療等方面有其特殊性。老年肺癌病人可體現(xiàn)在多個(gè)不同的方面：(1)合并癥多，如呼吸系統(tǒng)疾病、心血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病和DM等，有時(shí)可合并3種以上疾?。?2)老年人全身反應(yīng)性降低，難以承受常規(guī)手術(shù)及放化療的不良反應(yīng)；(3)與非老年病人相比，老年病人對(duì)心理上的關(guān)懷需求和子女們的重視度有更多的期望。他們的生存目標(biāo)，特別是年齡超過(guò)85歲的老年人，更多的是少受痛苦，改善生存質(zhì)量，不為子女增添負(fù)擔(dān)[3]。

目前，晚期NSCLC主要的藥物治療有化療、靶向治療、免疫治療。靶向治療主要包括針對(duì)驅(qū)動(dòng)基因的抑制劑和血管靶向藥物，前者主要包括EGFR酪氨酸激酶抑制劑和間變性淋巴瘤激酶抑制劑。血管靶向藥物主要有貝伐珠單抗、重組人血管內(nèi)皮抑制素及小分子酪氨酸激酶抑制劑。靶向藥物的出現(xiàn)明顯延長(zhǎng)了晚期NSCLC病人的生存時(shí)間，減少病人的痛苦，改善病人的生活質(zhì)量。安羅替尼是一種新的多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，通過(guò)抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體2(VEGFR2)、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體β(PDGFRβ)和重組人成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體-1(FGFR1)的活化來(lái)抑制血管生成[5]。貝伐珠單抗、重組人血管內(nèi)皮抑制素需要聯(lián)合化療才能產(chǎn)生抗腫瘤的效果。而安羅替尼在晚期NSCLC三線及三線以上單藥使用即有明顯的抗腫瘤效果。

一篇文獻(xiàn)報(bào)道了安羅替尼作為晚期NSCLC三線及三線以上治療的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照Ⅲ期臨床研究(ALTER0303研究)的結(jié)果，該研究中安羅替尼組和安慰劑組的中位總生存期(OS)分別為9.6個(gè)月和6.3個(gè)月(P=0.002)，中位PFS分別為5.4個(gè)月和1.4個(gè)月(P<0.001)，ORR分別為9.2%和0.7%(P<0.001)，DCR分別為81.0%和37.1%(P<0.001)，并且安羅替尼組內(nèi)并未發(fā)生藥物相關(guān)性死亡事件[6]。本研究入組的26例EGFR野生型老年晚期NSCLC病人，主要以一線治療為主，病人ORR為11.54%、DCR為76.92%、PFS為5.1個(gè)月，與以往文獻(xiàn)報(bào)道相符。

文獻(xiàn)報(bào)道，血管靶向藥物貝伐珠單抗治療NSCLC過(guò)程中，肺內(nèi)瘤體可能出現(xiàn)空洞樣改變[7-8]。安羅替尼治療過(guò)程中有的病人亦可出現(xiàn)肺內(nèi)腫瘤病灶的空洞樣改變[6]。本研究也發(fā)現(xiàn)3例病人的肺部腫瘤病灶出現(xiàn)了空洞樣改變，這可能與血管靶向藥物導(dǎo)致瘤體中心性壞死有關(guān)。

安羅替尼的不良反應(yīng)及不良反應(yīng)處理與其他化療藥物有不同之處。本研究中，病人的常見(jiàn)不良反應(yīng)主要有高血壓、手足綜合征、疲勞乏力、咯血等。3級(jí)及3級(jí)以上不良反應(yīng)為高血壓、手足綜合征、大咯血。其中高血壓是VEGF通路抑制劑常見(jiàn)的不良反應(yīng)，其引起高血壓的機(jī)制有可能為：(1)抑制一氧化氮合成，抑制血管擴(kuò)張；(2)內(nèi)皮素-1增加，引起血管收縮；(3)毛細(xì)血管稀疏；(4)活性氧增多，使內(nèi)皮細(xì)胞受損[9]。前期臨床研究提示，安羅替尼治療中病人高血壓的發(fā)生率較高[10]，因此本研究中，每位病人在安羅替尼用藥期間每天監(jiān)測(cè)血壓，及時(shí)加用降壓藥。有高血壓病史的病人，在服藥前需先用降壓藥控制血壓。

手足綜合征是手掌、足底感覺(jué)遲鈍或肢端變紅，有明顯不適、腫脹、麻刺感。建議病人在用藥期間避免手掌、足底的機(jī)械性損傷和摩擦，穿著寬松透氣的鞋子、全棉手套和襪子，手足保濕，減輕壓力和摩擦，避免跳躍、慢跑，避免接觸熱水。

血管靶向藥物有引起出血的潛在風(fēng)險(xiǎn)，可能與抑制VEGF介導(dǎo)的血管內(nèi)皮修復(fù)、腫瘤侵犯血管、中央型腫瘤臨近大血管、肺內(nèi)瘤體出現(xiàn)空洞樣改變有關(guān)。在臨床藥物的使用中應(yīng)注意病人的生命體征，避免出現(xiàn)大咯血。如出現(xiàn)2級(jí)咯血，需要暫停使用安羅替尼，2周內(nèi)恢復(fù)至<2級(jí)，減量使用；如出現(xiàn)3級(jí)及3級(jí)以上咯血，需終止使用安羅替尼。

總之，本研究應(yīng)用安羅替尼治療EGFR野生型老年晚期NSCLC病人有較好的臨床療效，中位PFS、ORR、疾病控制率較高，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為高血壓，與文獻(xiàn)報(bào)道相符。3級(jí)及3級(jí)以上不良反應(yīng)發(fā)生率較低，大部分病人均可耐受。且安羅替尼的不良反應(yīng)在臨床嚴(yán)密監(jiān)測(cè)下，對(duì)癥治療和減量后，基本可控。但本研究的樣本量較少且沒(méi)有隨機(jī)對(duì)照研究，有待臨床進(jìn)一步研究，以明確安羅替尼在老年病人中的一線應(yīng)用。