早產(chǎn)兒腦損傷治療熱點的研究進展

劉春麗，劉春枝，王 秀，周雅勤，胡亞楠

0 引言

隨著圍生醫(yī)學的進步發(fā)展，早產(chǎn)兒，特別是極低、超低出生體重兒的存活率顯著提高，但早產(chǎn)兒腦損傷(Brain injury in premature infants，BIPI)是早產(chǎn)兒面臨的最常見的問題之一，其所致的不良神經(jīng)預后發(fā)生率并未隨著早產(chǎn)兒的存活率提高而降低。作為影響早產(chǎn)兒生活質(zhì)量及遠期預后的重要因素，目前對于BIPI的病因方面的關注熱點仍在圍生期缺氧缺血、感染、血壓、腦血流動力學改變、環(huán)境因素刺激等幾個方面，治療上也主要以預防早產(chǎn)及圍生期缺氧、積極控制感染、發(fā)展性護理為主。基于對BIPI病因及發(fā)生機制的不斷深入研究，越來越多的學者期待應用藥物或其他可行性的治療手段以更好地干預BIPI的預后。本文對目前BIPI治療的若干熱點進行總結(jié)，現(xiàn)綜述如下。

1 BIPI的藥物治療

1.1 硫酸鎂(Magnesium sulfate，MgSO4) MgSO4是一種有效保護胎兒的神經(jīng)系統(tǒng)及降低顱腦損傷的藥物,通過對極低出生體重兒的前瞻流行病學調(diào)查結(jié)果顯示，預防性給即將分娩的產(chǎn)婦應用MgSO4，可有效減少早產(chǎn)兒顱內(nèi)出血的發(fā)生率[1]。研究表明,孕婦產(chǎn)前預防性應用該藥物治療,可使早產(chǎn)兒腦損傷發(fā)生率明顯降低[2]。MgSO4的神經(jīng)保護是多個作用機制(放松血管平滑肌來調(diào)節(jié)腦血流；抑制興奮性代謝產(chǎn)物；抑制自由基生成；抑制神經(jīng)細胞凋亡等)的總和，并不單一起效[3]。有學者在探討MgSO4在炎癥相關和非炎癥相關早產(chǎn)小鼠模型中的神經(jīng)保護作用實驗中，發(fā)現(xiàn)MgSO4的產(chǎn)前治療可減少胎兒小鼠炎癥相關的腦損傷[4]。Daher等學者研究顯示，MgSO4可有效降低早產(chǎn)兒腦癱及運動障礙的發(fā)病率[5]。另一項動物實驗研究顯示，大劑量MgSO4可誘導神經(jīng)發(fā)育期的小鼠腦細胞凋亡，尤其在胎兒神經(jīng)發(fā)育期，提示大劑量MgSO4可能對胎兒大腦神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不利[6]。基于上述研究，加拿大婦產(chǎn)科學會建議對妊娠32周前的先兆早產(chǎn)患者給予MgSO4治療，但治療的時間不建議超過24h[7]。美國婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會和胎兒醫(yī)學會把產(chǎn)前應用MgSO4納入早產(chǎn)指南，即對胎齡<32周可能早產(chǎn)的孕婦產(chǎn)前預防性短期應用MgSO4，可對胎兒的神經(jīng)系統(tǒng)起到保護作用，但對于該藥物合適的用藥劑量與療程仍需進一步研究[8]。自20世紀80年代開始，針對MgSO4的神經(jīng)保護機制的研究一直在繼續(xù),改善早產(chǎn)和足月嬰兒腦病的長期結(jié)局是一個亟待解決的重要問題。大型對照試驗的薈萃分析表明，產(chǎn)婦用MgSO4治療，可降低早產(chǎn)后腦癱和總體運動功能障礙的風險[9]。2019年歐洲呼吸窘迫綜合征管理指南推薦<32周即將早產(chǎn)的孕婦建議使用MgSO4[10]。但目前對MgSO4治療的時間窗、劑量等是否需維持或者重復用藥，仍缺乏可靠的循證醫(yī)學證據(jù)，還有待進一步研究。

1.2 促紅細胞生成素(Erythropoietin，EPO) 近年來的研究發(fā)現(xiàn)，在神經(jīng)系統(tǒng)和其他臟器中存在EPO的表達，EPO可以通過以下機制保護腦神經(jīng)系統(tǒng)：抑制興奮性氨基酸毒性作用、抗凋亡作用、促進新生血管的形成、抗氧化作用、抑制NO的合成、促進神經(jīng)重構(gòu)作用及使細胞Ca2+內(nèi)流增加等[11]。高劑量EPO已被證明在新生兒腦損傷的臨床前模型中具有神經(jīng)保護作用，并且2期臨床試驗表明可能的療效。Sandra等實驗證明[12],從出生后24 h至月經(jīng)后32周,對極早產(chǎn)兒進行大劑量EPO治療，不會導致嚴重的神經(jīng)發(fā)育障礙或2歲時死亡的風險降低。國內(nèi)外學者多項臨床表明,EPO的早期干預可以改善早產(chǎn)兒認知發(fā)育功能,而沒有影響其他神經(jīng)發(fā)育結(jié)局[13-14]。瑞典一位學者研究發(fā)現(xiàn),早產(chǎn)兒頭顱核磁中腦白質(zhì)損傷評分減少、腦室周圍白質(zhì)損傷和灰質(zhì)損傷減輕[15]。此外，雖然多數(shù)研究表明EPO治療不會增加ROP風險[16-17]，關于早產(chǎn)兒應用EPO治療的安全性一直存在爭議，且有研究表明，早產(chǎn)兒早期應用EPO可降低輸血發(fā)生率，降低新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎等發(fā)病率，也可引起紅細胞增生、高血壓、血液粘滯度增加等潛在不良反應[18]。目前已有動物實驗證實，兩種EPO衍生物，分別是去唾液酸EPO與氨甲?；鵈PO，均對顱腦損傷具有神經(jīng)保護作用，但仍需更多的臨床試驗進一步研究[19]。

1.3 褪黑素(Melatonin) 褪黑素作為一種神經(jīng)內(nèi)分泌激素,具有對中樞神經(jīng)系統(tǒng)較高的親和力的特性，易通過血腦及胎盤屏障。目前國內(nèi)外大量研究表明[20-22],該激素可通過參與較多生理病理過程(如抗氧化、抗炎和抗凋亡等),在缺血缺氧導致的新生兒腦損傷中發(fā)揮神經(jīng)保護作用，檢測褪黑激素在診斷和評估早產(chǎn)兒腦損傷的嚴重程度方面具有臨床價值。Aly等[23]的一項臨床隨機對照試驗研究證明：HIE患兒血清中的褪黑素和NO濃度均明顯高于健康同齡兒，且采用亞低溫聯(lián)合褪黑素治療的患兒相比單一予亞低溫治療的患兒，血清褪黑素含量顯著上升，NO濃度顯著下降，進行約6個月的隨訪過程中，發(fā)現(xiàn)亞低溫聯(lián)合褪黑素治療的患兒的神經(jīng)發(fā)育基本正常，這也提示了在顱腦損傷的早期，給予新生兒應用褪黑素治療可以有效改善其腦損害。有學者在探討褪黑素對新生大鼠缺氧缺血性腦損傷(HIBD)的保護作用的研究中，發(fā)現(xiàn)褪黑素不僅可以較為明顯地減輕HIBD大鼠腦灰質(zhì)MAP-2和腦白質(zhì)MBP的損傷,對大鼠的長期記憶及運動協(xié)調(diào)能力的提高也有顯著療效，且褪黑激素是一種有效的抗氧化劑，可以保護嬰兒的大腦免受智力低下和腦癱出血后的后果[24-25]。目前針對缺氧缺血性腦損傷早期褪黑素調(diào)控治療的研究并未較多深入到臨床，也無褪黑素用于早產(chǎn)兒腦損傷治療應用的研究報道，大部分還是基于動物實驗，但基于該激素對新生兒HIE的作用，推測其于早產(chǎn)兒腦損傷治療中仍有潛力可挖掘，有望成為早產(chǎn)兒顱腦損傷的神經(jīng)保護新途徑。

1.4 除EPO外的血管神經(jīng)因子 作為一種生物大分子，其能夠同時影響神經(jīng)發(fā)育和血管內(nèi)皮細胞增殖，主要的血管神經(jīng)因子包括血管內(nèi)皮生長因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)、血管生成素、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(Brain-derived neurotrophic factor，BDNF)、促紅細胞生成素(EPO)及胰島素樣生長因子1 (Insulin-like growth factor，IGF.1)等。研究證實，若紋狀體、室管膜下區(qū)以及胼胝區(qū)在缺血狀態(tài)下，VEGF水平呈上升趨勢,其可以對神經(jīng)細胞提供獨立的直接保護作用[26-27]。Bain等[28]進一步的研究發(fā)現(xiàn)，小鼠缺氧后的不同時間段內(nèi)，腦室管膜下神經(jīng)膠質(zhì)祖細胞的產(chǎn)生受VEGF-A和VEGF-C的影響不同。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，IG-1則通過激活磷酯酰肌醇-3激酶(PI，K)-絲氨酸/蘇氨酸激酶通路發(fā)揮其神經(jīng)保護作用，減少蛛網(wǎng)膜下腔出血后神經(jīng)元凋亡[29]。總之，隨著眾多學者進行的基礎及臨床實驗的深入研究，VEGF將為BIPI的治療提供新的方向。

1.5 膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(Glial cell linederived neurotrophic factor，GDNF) GDNF在神經(jīng)系統(tǒng)和人體內(nèi)多個器官組織均表達轉(zhuǎn)化生長因子，尤以在腦內(nèi)分布最多,GDNF通過促進神經(jīng)細胞再生、抑制谷氨酸興奮毒性、抑制游離基的產(chǎn)生等機制對中樞及外周等多種神經(jīng)元起到保護[30]。H?ke等學者[31]研究發(fā)現(xiàn)，在神經(jīng)離斷后2 d內(nèi),軸突細胞內(nèi)的GDNF呈上升趨勢，7 d后達高峰，隨后降至最低水平，繼而持續(xù)約6個月；另外一項研究顯示，在缺血缺氧后12h的腦皮質(zhì)及海馬等處，該生長因子開始升高，第3天達高峰，第5天開始恢復[31]；國內(nèi)外學者[32-35]研究發(fā)現(xiàn)，這些研究均提示在缺血缺氧后的神經(jīng)膠質(zhì)細胞中GDNF的存在具有保護作用。因此，推測GDNF存在治療早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷的潛力，可能成為治療早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷的新方法。

1.6 其他藥物 除了上述治療藥物外，還有一些藥物受到了關注，如咪康唑通過促進髓鞘形成保護新生大鼠腦缺氧缺血誘導的白質(zhì)損傷,并改善大鼠的生長發(fā)育情況[36]及抑制興奮性氨基酸毒性作用的PSD-95抑制劑[37]、通過鎮(zhèn)痛作用進行早產(chǎn)兒腦保護的鎮(zhèn)痛藥物芬太尼[38]以及益生菌[39]的輔助作用等。

2 非藥物治療

2.1 少突膠質(zhì)前體細胞移植 胎齡23～32周是白質(zhì)發(fā)育的高峰期，此階段腦白質(zhì)中多數(shù)為晚期少突膠質(zhì)前體細胞(Oligodendrocyte precursor cells,OPCs)，OPCs是少突膠質(zhì)細胞(Oligodendrocytes,OLs)的幼稚階段，其對氧化應激等損傷具有高度敏感性，因此,早產(chǎn)兒腦損傷多以OPCs丟失造成的腦白質(zhì)損傷為主要病理損傷類型[40-41]。Chen等[42]在新生大鼠腦室周圍白質(zhì)損傷模型中進行了鼠源OPCs的側(cè)腦室移植，結(jié)果表明，移植的OPCs成功整合到了宿主腦組織中。吳成君等[43]也在白質(zhì)損傷大鼠模型中移植了人源性OPCs，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，OPCs具有良好的成髓鞘作用。Yuen等[44]發(fā)現(xiàn)，OPCs中的缺氧誘導因子可通過刺激內(nèi)皮細胞增殖，促進中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管生成,血腦屏障的血管也由此得到修復。Seo等[45]發(fā)現(xiàn)，OPCs通過激活TGF-β信號通路促進緊密結(jié)合蛋白的表達，并降低血腦屏障的通透性，從而保護血腦屏障的完整性。在腦白質(zhì)損傷模型中觀察到，移植的OPCs可刺激損傷側(cè)海馬齒狀回及腦室下區(qū)的神經(jīng)干細胞發(fā)生內(nèi)源性增生，并且明顯降低了神經(jīng)元的凋亡[46]。OPCs移植在早產(chǎn)腦白質(zhì)損傷模型中的實驗研究顯示，移植后腦白質(zhì)損傷得到修復、髓鞘形成增加、神經(jīng)元凋亡減少，實驗動物的學習及記憶能力有所改善[42-43,47]?；谀壳把芯浚浑y發(fā)現(xiàn)，OPCs具有可分泌各種活性因子參與神經(jīng)功能的修復的特點，其在移植方面具有很大前景，但安全性及治療機制、劑量、途徑、移植時間以及移植對象的選擇等問題還有待進一步研究。

2.2 人臍帶間充質(zhì)干細胞(Human umbilical cord mesenchymal stem cell，HUC-MSC)治療 近年來，隨著干細胞研究的深入，其在治療未成熟神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面也有所進展，特別是利用HUC-MSC移植來治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病。HUC-MSC由中胚層和外胚層發(fā)育而來，存在于華通氏膠(Wharton′s jelly)和血管周圍組織中。在生理環(huán)境或體外特定條件下，可以向多種組織和細胞分化，如骨、軟骨、肌肉、脂肪、神經(jīng)及神經(jīng)膠質(zhì)細胞、肝、心肌、韌帶、內(nèi)皮細胞等。HUC-MSC具有如下優(yōu)點：取材容易、無創(chuàng)傷，并且來源廣泛；免疫原性低，可在不同個體間移植；不受年齡、性別等因素的限制；無病毒污染及后天疾病傳染的危險；不會涉及倫理、組織配型等問題，因此受到了諸多關注。目前研究證明其具備神經(jīng)細胞替代作用、營養(yǎng)與激活作用、促進新生血管生成、免疫調(diào)節(jié)等作用[48]。

2.3 氙氣的神經(jīng)保護作用 近期研究表明，惰性氣體氙氣可通過抗凋亡機制起到神經(jīng)保護作用[49]。在缺血和缺氧情況下，惰性氣體的吸入，如在臨床上可實現(xiàn)治療劑量的氙氣，神經(jīng)保護作用可達到80%[50]。目前惰性氣體在成人腦損傷中的研究較多，兒童尤其是新生兒中較少，國內(nèi)姜紅團隊[51]的研究顯示,早期氙氣吸入可抑制pre-OLs的脫髓鞘化作用，有效減輕缺氧缺血及炎性因子對神經(jīng)細胞線粒體穩(wěn)定狀態(tài)的破壞，從而達到神經(jīng)保護作用。氙氣治療新生兒腦白質(zhì)損傷的研究尚少，且均處于動物實驗階段，其安全性、劑量及治療時機等問題需深入研究以準確評價[52]。

本文所綜述的研究熱點多處于動物實驗研究和臨床研究階段，且國內(nèi)尚缺乏大樣本多中心隨機對照研究。產(chǎn)前預防性應用硫酸鎂及產(chǎn)后及時EPO治療是目前得到最多肯定的研究熱點，但仍需更多證據(jù)支持方可臨床推廣。故建議早產(chǎn)兒腦損傷的治療仍以預防為主，盡量避免早產(chǎn)，預防并積極治療感染，減少血壓及腦血流波動，減少缺氧缺血發(fā)生，合理應用支持治療等。