腦卒中后抑郁發(fā)病機制及危險因素的研究進展

馬式意，李柄佑，勾麗潔通信作者

(承德醫(yī)學院附屬醫(yī)院，河北 承德 067000)

0 引言

腦卒中是臨床上常見的急性腦血管疾病，包括缺血性腦卒中和出血性腦卒中?？杀憩F(xiàn)為癱瘓、語言障礙、認知障礙等多種神經(jīng)系統(tǒng)功能缺失癥狀，甚至引起死亡[1]。該病具有高發(fā)病率、高死亡率、高致殘率的特點，給社會、家庭帶來沉重的負擔和痛苦。

卒中后抑郁(post-stroke depression，PSD)是指發(fā)生于卒中后，表現(xiàn)出卒中癥狀以外的一系列以情緒低落、興趣缺失為主要特征的情感障礙綜合征，常伴有軀體癥狀，為抑郁的一種特殊類型，是卒中患者最常見的情感障礙[2]。研究表明，PSD發(fā)生率較高，25%～79%的腦卒中患者存在不同程度抑郁[3]，在發(fā)病后半年內(nèi)PSD的發(fā)生率約在30%，1年后為16%～25%，遠期發(fā)病率則為29%[4]。PSD進一步加重患者軀體和心理癥狀，影響其功能康復，損害其生活質(zhì)量。但是，臨床尚存在對PSD診治率低的情況。故對于PSD的早期發(fā)現(xiàn)與診斷是腦卒中臨床康復的重中之重。但PSD患者癥狀表現(xiàn)不一，存在臨床異質(zhì)性[5]，影響臨床上對于PSD的診治。了解PSD的發(fā)病機制及危險因素對于臨床工作中早期預(yù)測卒中后抑郁及對卒中預(yù)后的價值及其重要。目前國內(nèi)外研究對于PSD 確切的發(fā)病機制尚不明確，認為可能與以下幾種機制有關(guān)。我們就PSD的發(fā)病機制及相關(guān)危險因素結(jié)合近年來的相關(guān)文獻進行如下綜述。

1 發(fā)病機制

1.1 與解剖學有關(guān)的發(fā)病機制

目前研究發(fā)現(xiàn)參與情緒調(diào)控的腦區(qū)非常廣泛，包括下丘腦 、前部丘腦核 、海馬和扣帶回皮質(zhì)、杏仁核、前額皮質(zhì)、腹側(cè)紋狀體等，這些腦區(qū)參與情緒調(diào)控的機制稱為情緒回路機制，在腦卒中后情緒障礙調(diào)控中起著極其重要的作用[6]。腦卒中后情緒回路機制的破壞可造成腦卒中后情緒障礙，而PSD為其中最為常見的一種。與腦卒中后不同部位腦組織損傷造成的神經(jīng)功能障礙癥狀的不同相類似，無論是解剖結(jié)構(gòu)功能方面還是生物化學生理方面，大腦兩個半球都不是完全鏡像對應(yīng)，越來越多的國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)左右大腦半球病損后情緒障礙存在明顯差異性，左側(cè)大腦半球損傷更易出現(xiàn)PSD。大量研究表明，左右側(cè)前額葉(PFC)的皮層興奮性及在情緒的加工過程中的功能存在不對稱，左側(cè)額葉皮層興奮性高且左背外側(cè)前額葉(DLPFC)參與正性情緒的產(chǎn)生和調(diào)節(jié)，右側(cè)額葉皮層興奮性低且右DLPFC參與負性情緒的產(chǎn)生和調(diào)節(jié)[7-8]。大腦半球功能異常偏側(cè)化理論提出[9]，抑郁發(fā)作時左側(cè)大腦半球的活躍性降低，躁狂、沖動、反社會人格障礙及偏執(zhí)型精神分裂癥左側(cè)大腦半球活躍性過度增高，焦慮障礙時右側(cè)大腦半球活躍性增高，故PSD與左側(cè)大腦半球損傷更相關(guān)。

另一個支持PSD 的發(fā)病率以左側(cè)大腦半球高于右側(cè)的理論學說認為左右大腦半球損傷后患者的察覺度不同，左右大腦的半球損傷均能引起忽視癥狀，忽視是指患者對腦損傷對側(cè)空間刺激不能注意、報告和表征的一種臨床綜合征，左側(cè)腦損傷后對右側(cè)產(chǎn)生忽視癥狀，且左右大腦半球功能分化不同，左側(cè)大腦損傷與言語、認知障礙有關(guān)，影響患者日常生活易被患者察覺，且大多數(shù)人為右利手，左側(cè)大腦半球受損導致右側(cè)肢體功能障礙，極大影響患者生活，對患者的心理造成更大的負擔，出現(xiàn)PSD可能性更大[10]。

從生物化學方面對PSD常見解剖部位進行分析表明，左右半球產(chǎn)生單胺類神經(jīng)遞質(zhì)數(shù)量不同，而單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的減少與腦卒中后抑郁密切相關(guān)，某項對單胺類遞質(zhì)的含量與病灶定位之間關(guān)系的分析研究表明[11],與右側(cè)病灶者相比,左側(cè)病灶者血清單胺類遞質(zhì)水平較低，同在左側(cè)病灶組,且位置越靠近左側(cè)額葉前部者單胺類遞質(zhì)越低。這與目前大多數(shù)學者人為認為的左側(cè)前額葉大腦區(qū)損傷更易出現(xiàn)PSD的觀點相符。

1.2 與神經(jīng)遞質(zhì)失衡有關(guān)的發(fā)病機制

單胺類神經(jīng)遞質(zhì)假說是目前 PSD 發(fā)病的國內(nèi)外研究的熱門學說。神經(jīng)元可分泌包括5-羥色胺(5-HT)、去甲腎上腺素(NE)、多巴胺(DA)等多種單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，5-HT濃度降低可導致患者情緒低落、自信心不足等癥狀，NE濃度降低可導致情感、認知功能及活動調(diào)節(jié)能力的下降，單胺類遞質(zhì)的降低與抑郁的嚴重程度呈負相關(guān)。大腦內(nèi)參與情感調(diào)節(jié)的腦區(qū)中，杏仁核、前額葉和下丘腦占主導地位，這些腦區(qū)通過影響NE和5-HT的釋放發(fā)揮遞質(zhì)調(diào)節(jié)作用。腦卒中病灶累及NE能和5-HT能的神經(jīng)通路，導致腦內(nèi)單胺神經(jīng)遞質(zhì)減少，造成抑郁的發(fā)生[12]。5-HT廣泛存在于哺乳動物大腦組織中，尤其在皮質(zhì)及神經(jīng)突觸內(nèi)，5-HT經(jīng)單胺氧化酶催化成5-羥色醛一級以及5-羥吲哚乙酸而隨尿液排出體外。一項臨床研究表明[13]，PSD患者單胺氧化酶活性的升高，會導致5-HT分解代謝增加，使其功能降低，從而導致中腦邊緣系統(tǒng)、網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)和腦干的中線區(qū)的神經(jīng)功能失調(diào)，從而加重抑郁癥狀。

1.3 與腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子失調(diào)有關(guān)的發(fā)病機制

腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)是一種重要的神經(jīng)營養(yǎng)素，廣泛存在于海馬、大腦皮層、小腦等部位，通過與其特異性的高親和力受體酪氨酸激酶受體B(Tyrosine Kinase receptor B，TrkB)結(jié)合發(fā)揮神經(jīng)營養(yǎng)作用。其功能包括營養(yǎng)受損神經(jīng)元，調(diào)節(jié)神經(jīng)可塑性，對神經(jīng)元的生存、分化、生長、損傷后修復起重要作用，參與抑郁癥的啟動及發(fā)展過程，已經(jīng)被視為抑郁癥診斷的標志性指標[14-15]。一組動物模型數(shù)據(jù)研究表明，PSD大鼠丘腦BDNF及其高親和力受體TrkB蛋白的表達均減少，表明PSD的發(fā)生與BDNF表達產(chǎn)生有關(guān)，BDNF產(chǎn)生越少，越易出現(xiàn)PSD[16]。

1.4 與炎癥反應(yīng)有關(guān)的發(fā)病機制

越來越多的國內(nèi)外研究證據(jù)表明，炎癥通過相關(guān)炎癥通路及產(chǎn)生炎癥介質(zhì)參與PSD的病因?qū)W過程及PSD的發(fā)生發(fā)展。有研究認為腦卒中發(fā)生時腦損傷區(qū)刺激身體快速產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)反應(yīng)，外周免疫系統(tǒng)產(chǎn)生許多炎癥相關(guān)細胞及炎癥相關(guān)因子，通過受損的血腦屏障遷移至腦損傷區(qū)發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，處于炎癥狀態(tài)的機體穩(wěn)態(tài)失衡，改變了顱內(nèi)神經(jīng)細胞內(nèi)分泌功能，腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)分泌失衡，使單胺類神經(jīng)遞質(zhì)如5-HT、NE、DA等的合成和分泌減少，導致PSD的發(fā)生[17]。另有學者認為[18]，炎癥相關(guān)因子影響B(tài)DNF及TrkB磷酸化的表達，使BDNF產(chǎn)生減少，導致PSD。更有許多學者進一步提出[19]，腦卒中造成患者的神經(jīng)功能缺損和日常生活能力及社會功能喪失，使患者處于一種緩慢的長期的應(yīng)激反應(yīng)中，激活下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸，使皮質(zhì)激素釋放激素和交感神經(jīng)活動過度，激素對神經(jīng)細胞產(chǎn)生毒性作用影響了神經(jīng)遞質(zhì)的產(chǎn)生，交感神經(jīng)活動過度亦可使患者情緒產(chǎn)生變化，且從而引起相應(yīng)的情緒和行為改變。另外HPA軸的激活可刺激炎性因子表達上調(diào)，炎癥因子的增加進一步誘導HPA軸活性，從而形成惡性循環(huán)，導致PSD 的發(fā)病和持續(xù)[20]。目前國內(nèi)外關(guān)于參與PSD形成的炎癥因子種類的研究多種多樣，有關(guān)動物模型和臨床研究均顯示[21]，血清IL-1β、IL-6、TNF-α等細胞因子水平升高與抑郁發(fā)病相關(guān)，有效的抗抑郁治療能降低抑郁患者血清炎癥因子(如IL-1β、TNF-α和IL-6)水平。另一項研究證實[22]，入院時的中性粒細胞與淋巴細胞比率(neutrophil-lymphocyte ratio，NLR)、血小板與淋巴細胞比率(platelet-lymphocyte ratio，PLR)是缺血性腦卒中后3個月PSD的獨立預(yù)測因素，而且也印證了炎癥指標IL-6、IL-17在PSD發(fā)生過程中的重要作用。全身或中樞局部給予致炎性細胞因子(如IL-1β、IL-6等)或細胞因子誘導劑可出現(xiàn)一系列類似抑郁癥的行為改變，包括快感缺失、活動減少、認知功能障礙和睡眠改變等[23]。

1.5 與遺傳基因有關(guān)的發(fā)病機制

現(xiàn)代分子遺傳學研究表明，PSD的發(fā)病與遺傳因素有關(guān)[24]。目前提到的基因研究有：單胺類神經(jīng)遞質(zhì)基因、雌激素受體α基因及β基因、BDNF基因、TrkB基因、血小板相關(guān)基因、甲基四氫葉酸還原酶基因、細胞因子基因、載脂蛋白 E及載脂蛋白H基因等。其中研究較多的基因為五羥色胺轉(zhuǎn)運體(5-HTT)基因、BDNF及TrkB基因。5-HTT從突觸間隙中移除5-HT，在5-HT神經(jīng)傳遞的微調(diào)中起關(guān)鍵作用，影響5-HT相關(guān)功能，參與PSD的發(fā)生與發(fā)展。BDNF基因通過影響B(tài)DNF蛋白表達產(chǎn)生影響，并影響B(tài)DNF的分泌[25]。TrkB是BDNF特異性受體，BDNF 主要與其相結(jié)合而發(fā)揮生物學效應(yīng)，故TrkB基因表達也可通過影響B(tài)DNF發(fā)揮生物學作用進而參與PSD的發(fā)生。此外，微小RNA( Mi-croRNA，miRNA)可通過激活相關(guān)的炎性細胞因子，進而激活 5-HTT，導致大腦中 5-HT 的含量增加，參與 PSD 的發(fā)生、發(fā)展[26]。miRNA 還可以通過調(diào)控 BDNF 表達參與 PSD 的發(fā)生發(fā)展[27]。

1.6 社會心理學機制

腦卒中是一類高致殘率的慢性疾病，對于腦卒中患者而言，此病嚴重影響了患者的基本生活與社交，長期脫離家庭與社會生活使患者社會認同感明顯降低，更容易產(chǎn)生孤獨感和抑郁感，且腦卒中極易影響患者的認知，患者對家庭及社會的支持存在不理解不認同，拒絕接受社會生活的改變，造成家庭及社會支持系統(tǒng)的緩沖作用不能更好地發(fā)揮，從而導致抑郁發(fā)生。

2 與腦卒中后抑郁相關(guān)的危險因素分析

有學說認為，腦血管病通過某種內(nèi)源性調(diào)節(jié)機制使得5-HT和NE之間的平衡失調(diào)，從而導致抑郁。據(jù)此推測各種腦血管病的危險因素，如糖尿病、高脂血癥、高同型半胱氨酸血癥、肥胖、運動缺乏、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、高尿酸血癥、房顫、吸煙、酗酒、家族史等在一定程度上也可能加重抑郁的發(fā)展程度。隨年齡的增長,卒中后抑郁和抑郁的嚴重程度有所增加，有實驗統(tǒng)計[28]，青年組發(fā)病率為13%，中年組發(fā)病率為43%，老年組發(fā)病率為56%，PSD以老年人為多見。老年患者患病后神經(jīng)功能恢復慢、對卒中后生活改變的適應(yīng)力較青年人差，對所需關(guān)懷需求不容易得到滿足等因素均可能促使老年患者PSD發(fā)生與加重[29]。一項臨床研究表明[30]，血尿酸水平在低濃度水平范圍內(nèi)與抑郁程度成負相關(guān)，而高濃度水平的血尿酸可作為促炎因子損害機體，故血尿酸水平影響患者PSD的產(chǎn)生及程度。另有一些非常規(guī)因素，如國內(nèi)一項研究發(fā)現(xiàn)[31]頸動脈內(nèi)中膜厚度(CIMT)增厚和斑塊存在與PSD 發(fā)生關(guān)系密切，CIMT厚度和斑塊面積越大者 PSD 發(fā)生率越高。

3 結(jié)語

雖然國內(nèi)外對PSD發(fā)病機制進行了大量實驗探討，但目前仍未有明確的結(jié)論，可能與多因素介導的心理學和生物學因素有關(guān)，仍需投入精力時間進行深入研究。針對PSD患者，家庭及社會的長期大量支持極為重要。臨床上對于腦卒中患者的情緒及軀體癥狀的細微變化需保持高度警惕，爭取早發(fā)現(xiàn)早診斷，制定個體化治療方案，以將PSD對于患者的預(yù)后不良影響降至最低，讓患者早日重返家庭與社會。