吸煙對皮膚病發(fā)病影響的研究進展

史麗晴 陳 敏

中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 皮膚病醫(yī)院，南京，210042

香煙煙霧暴露會增加人體呼吸、心血管等多系統(tǒng)疾病風險，而皮膚是香煙煙霧暴露最直接的靶標之一。目前較為明確的是，吸煙可以加重皮膚老化、傷口愈合不良、銀屑病、掌跖膿皰病、化膿性汗腺炎、脫發(fā)、鱗狀細胞癌等皮膚疾病[1]。對于其是否會增加特應性皮炎、尋常痤瘡、基底細胞癌和黑素細胞瘤的風險目前還存在爭議?；诮陙淼难芯窟M展，現(xiàn)將吸煙對皮膚病發(fā)病的影響及相關(guān)機制綜述如下。

1 吸煙與皮膚老化

流行病學研究表明吸煙是皮膚過早老化的重要原因。吸煙者的面部典型特征表現(xiàn)為皺紋明顯形成(尤其是在嘴部、上唇和眼睛周圍)和皮膚色素沉著[2]。皮膚老化的程度隨每日吸煙量呈劑量依賴性增加，而且與男性相比，女性吸煙造成的皮膚老化似乎更加明顯。

有研究發(fā)現(xiàn)，煙草煙霧提取物可以通過內(nèi)源性及外源性途徑產(chǎn)生活性氧(reactive oxygen species, ROS)，以劑量依賴性方式誘導多種基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)的產(chǎn)生，從而引起膠原蛋白的降解、蛋白多糖和原彈性蛋白的異常堆積，加重皺紋形成。其中，內(nèi)源性ROS主要通過2,3,7,8-四氯二苯并二噁英(TCCD)或多環(huán)芳烴(特別是苯并芘)結(jié)合芳香烴受體(aryl hydrocarbon receptor, AhR)產(chǎn)生。TCCD還通過AhR介導黑色素細胞活化，以劑量依賴性方式增加黑色素生成相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子(MITF)的表達，引起皮膚色素沉著[2]。轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)作為一種可誘導成纖維細胞增殖、抑制膠原蛋白降解的功能性細胞因子，在吸煙誘導皮膚老化中也起著重要作用。吸煙導致無功能形式的TGF-β1增加， 并上調(diào)早期生長反應-1(Egr-1)基因，抑制其受體TβR-II，引起膠原蛋白降解。研究表明香煙煙霧還可增加一種強有力的促炎介質(zhì)-高遷移率族蛋白1(HMGB1)的胞質(zhì)易位性，導致膠原蛋白流失[3]，并通過增強與衰老相關(guān)的老年激素-p16INK4a的轉(zhuǎn)錄來加速皮膚老化[4]。

2 吸煙與傷口愈合不良

吸煙者手術(shù)傷口的并發(fā)癥風險比不吸煙者更高，常常導致患者傷口感染和愈合不良[5]，戒煙則可以減少并發(fā)癥風險。

吸煙對傷口愈合各個階段的組織微環(huán)境都有很大影響，而氧化應激則是導致傷口愈合不良的主要原因[6]。低濃度的ROS在傷口愈合過程中發(fā)揮著積極作用，過量的ROS會造成脂質(zhì)過氧化、蛋白質(zhì)修飾及DNA損傷，進而加速細胞的凋亡和衰老來阻礙傷口愈合過程[7]。和引起皮膚老化的機制相似，吸煙減少膠原合成及通過下調(diào)TGF-β1，升高MMP-8水平的方式來促進膠原降解。此外，煙霧通過ROS/AMPK信號通路抑制成纖維細胞遷移到傷口和膠原凝膠收縮[8]，激活煙堿乙酰膽堿受體(nicotine acetylcholine receptor, nAChR)，來抑制Toll樣受體2(toll-like receptor2,TLR2)介導的角質(zhì)形成細胞遷移、促炎細胞因子和抗菌肽(AMP)的產(chǎn)生，從而阻礙傷口細胞上皮化并增加感染風險，研究發(fā)現(xiàn)局部nAChR拮抗劑可改善傷口愈合[9]。

3 吸煙與銀屑病及掌跖膿皰病

吸煙是銀屑病的獨立危險因素。吸煙可以加重銀屑病并減弱銀屑病的療效。據(jù)報道，有吸煙史的人發(fā)生銀屑病的概率比不吸煙者高1.39倍，吸煙≥30年的受試者幾乎是非吸煙者的兩倍[10]。掌跖膿皰病被認為是銀屑病的一種特殊類型，與吸煙有著更強的關(guān)聯(lián)性。大多數(shù)掌跖膿皰病患者為重度吸煙者，戒煙可顯著改善病情，使得膿皰、紅斑和鱗屑減少[11]。

吸煙加重銀屑病的機制包括氧化應激，促進炎癥和上調(diào)與銀屑病有關(guān)的基因表達。吸煙激活NADPH氧化酶產(chǎn)生ROS刺激銀屑病中活躍的細胞信號通路包括促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)，核因子-κB(NF-κB)和Janus激酶/信號轉(zhuǎn)導子和轉(zhuǎn)錄激活子(JAK-STAT)，導致NF-κB和激活蛋白-1(AP-1)的核轉(zhuǎn)錄增加。MAPK通路進一步激活Egr-1促進TNF-α的分泌來加重炎癥反應[12]。吸煙的副產(chǎn)物尼古丁還可與樹突狀細胞(DCs)、巨噬細胞、內(nèi)皮細胞(ECs)和角質(zhì)形成細胞上的nAChRs結(jié)合，通過刺激Th1和先天免疫細胞導致炎癥，增加細胞間黏附分子-1(intracellular adhesion molecule-1, ICAM-1)和血管細胞黏附分子-1(vascular cell adhesion molecule-1, VCAM-1)的表達來增強白細胞的遷移，病理性血管生成和角質(zhì)形成細胞增殖[10]。TCCD通過AhR誘導Th17和Th22細胞表達IL-17和IL-22[12,13]，加重銀屑病。尼古丁促進樹突狀細胞產(chǎn)生白介素-12(IL-12)，并增加CD40和CD86的表達，從而激活T細胞；刺激中性粒細胞產(chǎn)生IL-8，導致吸煙者白細胞增多且集中在掌跖膿皰病主要的累及部位——汗腺。研究發(fā)現(xiàn)吸煙者汗腺中的末端汗管被破壞，這可能是與角質(zhì)形成細胞上的α7nAChR異常表達有關(guān)[14]。吸煙還可增強銀屑病風險基因的表達，包括HLA-Cw6，HLA-DQA1*0201和CYP1A1[15]。

4 吸煙與化膿性汗腺炎(逆向型痤瘡)

流行病學研究提示化膿性汗腺炎(逆向型痤瘡)與吸煙之間存在密切聯(lián)系[16,17]，患病人群中的吸煙率顯著高于正常人群。

煙草煙霧成分主要通過nAChR和AhR這兩種受體來加重化膿性汗腺炎[18]。尼古丁通過nAChR介導表皮漏斗狀上皮增生和毛囊堵塞[19]。煙草煙霧通過AhR誘導促炎細胞因子的產(chǎn)生，例如IL-1α、IL-1β、IL-8和TNF-α ，進一步增強中性粒細胞的趨化性并誘導Th17細胞的激活來加重炎癥反應。尼古丁還會增加化膿性汗腺炎的主要病原菌-金黃色葡萄球菌的毒力，增強細胞黏附力和誘導生物膜形成來增加感染風險，而這種形成生物膜的能力已證明可以被抗氧化劑所抑制[20]。同時，尼古丁抑制抗菌肽(AMP)的合成，使毛囊更容易受到細菌的侵襲。有研究證明化膿性汗腺炎患者的Notch信號存在缺陷，而吸煙進一步抑制了化膿性汗腺炎患者中已經(jīng)不足的Notch信號，從而加重病情[21]。

5 吸煙與脫發(fā)

吸煙和紫外線照射是引起脫發(fā)的主要外源性因素。橫斷面調(diào)查顯示雄激素性脫發(fā)與吸煙狀況有顯著相關(guān)性，而且早發(fā)史隨吸煙數(shù)量以劑量依賴性方式增加。

體外實驗結(jié)果顯示，暴露在香煙煙霧中的小鼠出現(xiàn)脫毛現(xiàn)象，組織病理活檢見表皮廣泛萎縮，皮下組織厚度減少，毛囊稀少，脫發(fā)邊緣毛球大量凋亡。吸煙誘導的氧化應激和抗氧化系統(tǒng)的失衡可能是引起脫發(fā)的主要機制之一，一方面，氧化應激會導致毛囊角質(zhì)形成細胞釋放促炎細胞因子(如IL-1α、IL-1β和TNF-α)，而這些細胞因子本身已經(jīng)被證明可以抑制毛囊角質(zhì)形成細胞的生長。另一方面，ROS會上調(diào)凋亡相關(guān)基因誘導毛囊細胞和角質(zhì)形成細胞凋亡，導致毛發(fā)周期的退化期提前開始。在毛囊細胞中代謝的煙霧還可能通過產(chǎn)生DNA加合物而引起DNA損傷，在人類毛囊中已經(jīng)顯示出與吸煙相關(guān)的線粒體DNA突變，但其與毛囊病理的相關(guān)性尚不清楚。由于大量的細胞外基質(zhì)重塑參與毛囊生長周期，特別是在毛囊退化過程中，香煙引起的毛囊內(nèi)和毛囊周圍蛋白酶/抗蛋白酶系統(tǒng)的失衡也可能影響了毛囊的生長周期[22]。

6 吸煙與鱗狀細胞癌

目前多數(shù)研究已將吸煙確定為發(fā)生鱗狀細胞癌(SCC)的獨立危險因素[23]，吸煙與陰莖、外陰、子宮頸、肛門、口腔及頭頸SCC風險增加均相關(guān)。

與煙草有關(guān)的致癌物質(zhì)主要是多環(huán)芳烴、亞硝胺和雜環(huán)胺。多環(huán)芳烴的致癌潛力與AhR密切相關(guān)，多環(huán)芳烴滲透皮膚與角質(zhì)形成細胞上的AhR結(jié)合，激活AhR并使其從細胞質(zhì)轉(zhuǎn)移到細胞核，與AhR核易位子(ARNT)形成異二聚體，隨后與DNA結(jié)合誘導細胞色素P450(CYP1A1)和ROS的產(chǎn)生。CYP1A1、CYP1A2和CYP1B1作為I相單加氧酶氧化多環(huán)芳烴以提高其水溶性，并通過第二相藥物代謝酶結(jié)合到其親水性部分。當這些結(jié)合酶的能力耗盡，反應性的I相代謝產(chǎn)物可能會攻擊DNA，而香煙煙霧又可抑制DNA損傷處修復蛋白的積累，延遲核苷酸的切除修復[24]，從而導致突變。AhR和多環(huán)芳烴的結(jié)合間接刺激了c-Src基因的活性，隨后激活表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)和下游MAPK信號，誘導環(huán)氧化酶-2(cyclooxygenase-2, COX-2)基因的轉(zhuǎn)錄，進而促進SCC的發(fā)生發(fā)展。研究證明AhR抑制劑可以預防多環(huán)芳烴的致癌性[25]。尼古丁和煙草亞硝胺可激活并上調(diào)癌細胞的nAChRs，通過其下游的MAPK(Ras/Raf-1/MEK1/ERK)和JAK-2-STAT-3通路來促進腫瘤生長，誘導癌細胞的侵襲并抑制癌細胞凋亡。尼古丁還可通過nAChR介導病理性血管生成和創(chuàng)造致癌性基質(zhì)環(huán)境來促進腫瘤生長，其促癌作用可被α7nAChR的抑制劑所阻斷。

7 吸煙與特應性皮炎、尋常痤瘡、基底細胞癌和黑素細胞瘤

吸煙對特應性皮炎、尋常痤瘡、基底細胞癌和黑素細胞瘤的風險目前仍有爭議，需要大規(guī)模的薈萃分析及系統(tǒng)評價確認其中的關(guān)系。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)ROS、nAChRs及AhR在這些皮膚病的疾病進程中也起著重要作用。ROS誘導特應性皮炎、尋常痤瘡和基底細胞癌的發(fā)展，卻可以抑制黑素細胞瘤的遠處轉(zhuǎn)移及藥物耐藥性[26]。下調(diào)氧化應激顯著抑制了痤瘡丙酸桿菌誘導的角質(zhì)形成細胞增殖和遷移。AhR在基底細胞癌和黑素細胞瘤的發(fā)生發(fā)展中也起著推動作用。抑制AhR可提高惡性黑素瘤免疫治療應用效果，減少臨床上常用的蛋白激酶抑制劑的耐藥性[26]。尼古丁誘導α9nAChR活性促進黑素瘤細胞增殖及遷移，上調(diào)PD-L1[27]。α7nAChR拮抗劑通過α7nAChR-PI3K-AMPK信號通路抑制NF-κB的活化來抑制胸腺基質(zhì)淋巴細胞生成素(TSLP)的表達，從而緩解特應性皮炎[28]。

8 小結(jié)

吸煙可以通過多種途徑誘發(fā)或加重皮膚疾病。除了上調(diào)皮膚中參與生物代謝，氧化應激的不同基因，煙草還具有非基因組效應如損傷DNA、干擾炎癥反應、促進細胞衰老或凋亡等。在此篇綜述中，我們發(fā)現(xiàn)ROS、nAChRs及AhR均在吸煙相關(guān)皮膚疾病的

圖1 吸煙誘導或加重皮膚疾病的機制

進程中扮演著重要角色(圖1)。平衡氧化應激、開發(fā)適合的nAChRs 和AhR拮抗劑對于預防和治療吸煙相關(guān)皮膚疾病具有顯著意義。當然，最有效的預防措施還是戒煙。