新冠病毒感染的免疫應(yīng)答與神經(jīng)退行性病變帕金森之間的關(guān)系

和善琳

（上海第二康復(fù)醫(yī)院，上海 200441）

0 引言

提起新冠病毒我們首先想到的是新冠肺炎，其對心肺功能的急性影響在相當(dāng)程度上掩蓋了對神經(jīng)功能的影響。研究表明新冠病毒對神經(jīng)系統(tǒng)具有現(xiàn)實全面的威脅[1-2]。新冠病毒進入人體后促炎細胞因子濃度會隨之升高，產(chǎn)生細胞因子風(fēng)暴，新冠病毒過度激活的免疫反應(yīng)所產(chǎn)生的神經(jīng)炎癥，可能間接導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)紊亂[1]，由新冠病毒感染的相關(guān)神經(jīng)炎癥可能成為PD的誘因之一[3-4]。目前認為PD的發(fā)病的原因可能會與人體自身免疫機制有關(guān)，人體自身免疫在PD發(fā)生發(fā)展過程中扮演了重要角色[5]。其公認的病理特征是受損的α-Syn異常聚集折疊，激活小膠質(zhì)細胞，被激活的小膠質(zhì)細胞會產(chǎn)生各種毒害作用，導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元變性壞死，多巴胺的釋放會減少，最終導(dǎo)致PD病癥的出現(xiàn)[5]。本文討論的是新冠病毒與帕金森可能存在的潛在關(guān)聯(lián)，以及人體免疫在PD病發(fā)過程中起到的相關(guān)影響作用。

1 新冠病毒的侵略性

有報告顯示新冠病毒具有嗜神經(jīng)性[1]，可以侵犯人體整個神經(jīng)系統(tǒng)，在大部分新冠肺炎患者病發(fā)初期，首先就會表現(xiàn)出神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，包括嗅覺障礙、頭痛頭暈、肌肉疼痛無力、精神渙散等，甚至早于發(fā)燒、咳嗽等呼吸道癥狀[1]。

新冠病毒有多種途徑進入大腦，可通過血源路徑由軸突逆向運輸穿過血腦屏障進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS），還能通過嗅覺等路徑進入大腦[6]。最近的研究發(fā)現(xiàn)大腦中的多巴胺能神經(jīng)元也可以被新冠病毒直接侵犯[7]，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（ACE2）是目前已知的最重要的新冠病毒的受體之一，研究發(fā)現(xiàn)ACE2受體在與PD患者發(fā)病腦區(qū)相關(guān)的黑質(zhì)和基底節(jié)區(qū)域高表達[8]。入侵的新冠病毒可能會直接破壞神經(jīng)回路并引起慢性免疫失衡[4]，新冠病毒介導(dǎo)的異常免疫反應(yīng)會是大部分急性或慢性神經(jīng)病變的原因之一[9]。

2 新冠病毒免疫應(yīng)答

在部分新冠肺炎患者中出現(xiàn)的腦炎癥狀，可能是由人體免疫系統(tǒng)介導(dǎo)所產(chǎn)生的，嗜神經(jīng)病毒感染所產(chǎn)生的免疫應(yīng)答會破壞復(fù)雜的CNS功能結(jié)構(gòu)并可能存在不可逆的風(fēng)險[9-10]。在神經(jīng)退行性疾病PD的發(fā)病機制中，由病毒引起的神經(jīng)炎癥已被證實起著重要的推動作用[11]，PD病例中可以常見外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫功能被激活[5]。雖然目前尚不清楚新冠病毒是否是神經(jīng)退行性病變的直接誘因，但與新冠病毒感染相關(guān)的外周與中樞免疫系統(tǒng)的變化，如炎癥性損傷卻很可能是PD的誘因之一。

2.1 外周炎癥。鼻黏膜細胞與腸上皮細胞表面排列著ACE2結(jié)合位點，提示這兩種黏膜可以被新冠病毒侵犯[8]。PD初期嗅覺機能減退以及胃腸道炎癥是常見的非運動癥狀[12-13]。在新冠肺炎患者急性期會出現(xiàn)嗅覺減退和胃腸道的臨床表現(xiàn)[14]，這與PD初始病理過程存在部分重疊。新冠肺炎患者胃腸道炎癥等證據(jù)會聯(lián)想到PD的腸道起源模型[3-15]。PD發(fā)病機制中腸驅(qū)動炎癥的模型提示，初始新冠病毒感染可能影響到胃腸系統(tǒng)引發(fā)先天免疫細胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，增加腸道與大腦中α-Syn聚集，α-Syn可以通過迷走神經(jīng)從腸道傳播到大腦，當(dāng)α-Syn在大腦異常聚集時就為PD的產(chǎn)生創(chuàng)造了內(nèi)在條件[16-15]。

2.2 中樞炎癥。促炎狀態(tài)是各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的共同特征。新冠病毒作為感染性病原體，會直接誘導(dǎo)新冠肺炎患者CNS中的小膠質(zhì)細胞活化，繼而產(chǎn)生促炎細胞因子，引起局部炎癥反應(yīng)[17，4]。研究表明，多巴胺能神經(jīng)元特別容易受到病毒感染導(dǎo)致的持續(xù)慢性炎癥的環(huán)境影響，神經(jīng)炎癥的持續(xù)存在會導(dǎo)致大量α-Syn病理性蓄積進而激活小膠質(zhì)細胞，形成惡性循環(huán)[11]。

神經(jīng)炎癥、突觸修剪和神經(jīng)元丟失等是腦老化的生理基礎(chǔ)，而新冠病毒感染可能會加速這一過程[19]。CNS存在的炎性成分，被認為是在受影響大腦區(qū)域已經(jīng)發(fā)生的的免疫反應(yīng)，在已確診的神經(jīng)退行性病變PD患者運動障礙發(fā)展之前，炎癥過程就已經(jīng)發(fā)生[20]，慢性持續(xù)性炎癥反應(yīng)最終可能導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元的變性缺失和PD的病發(fā)[4,10]。

3 新冠病毒與PD病發(fā)的關(guān)聯(lián)

新冠病毒侵入人體后會引起自身免疫系統(tǒng)應(yīng)答，通過各種途徑使大腦神經(jīng)系統(tǒng)中的α-Syn異常聚集和小膠質(zhì)細胞的激活，下文是關(guān)于α-Syn與小膠質(zhì)細胞的關(guān)聯(lián)及其在PD發(fā)展過程中的作用機制。

3.1 α-突觸核蛋白。α-Syn是大腦內(nèi)的神經(jīng)蛋白，維持著突觸的正常功能。新冠病毒導(dǎo)致的促炎狀態(tài)會伴隨著α-Syn的異常積累以及神經(jīng)變性的發(fā)展[4]。炎癥會觸發(fā)α-Syn錯誤折疊、聚集和在CNS中傳播[21]。研究證明在小鼠體內(nèi)使用炎癥抑制劑可減少神經(jīng)炎癥和α-Syn的積聚[22]。在病理狀態(tài)下，α-Syn錯誤折疊成寡聚體，形成路易病理學(xué)的聚集體。在多巴胺能神經(jīng)元內(nèi)蓄積的α-Syn還可以在細胞間進行類似于朊蛋白樣傳播，進而產(chǎn)生更廣泛的病理生理效應(yīng)[23]。α-Syn的毒性構(gòu)象和細胞外朊蛋白樣傳播，最終會造成多巴胺能神經(jīng)元逐漸丟失和PD進行性發(fā)展[24-23]。

3.2 小膠質(zhì)細胞。正常情況下小膠質(zhì)細胞可以通過其自噬-溶酶體系統(tǒng)降解神經(jīng)元分泌的α-Syn，小膠質(zhì)細胞通過激活TLR4-NF-κB-p62信號通路，將α-Syn吞噬到自噬體中進行選擇性自噬降解，進而發(fā)揮保護作用，抑制神經(jīng)退行性病變，當(dāng)小膠質(zhì)細胞自噬功能異常時會促使錯誤的α-Syn積累并介導(dǎo)的神經(jīng)毒性增加，促使神經(jīng)變性[25]。當(dāng)炎癥引起的α-Syn在人體CNS內(nèi)不斷聚集以后會激活小膠質(zhì)細胞。被炎癥激活的小膠質(zhì)細胞會在PD患者大腦黑質(zhì)中大量存在，正電子發(fā)射斷層掃描顯示在PD患者早期大腦黑質(zhì)中就廣泛存在被炎性物質(zhì)所激活的小膠質(zhì)細胞[5]。α-Syn識別toll樣受體2后會錯誤的折疊聚集在未激活的小膠質(zhì)細胞上，起到了活化小膠質(zhì)細胞的作用，激活的小膠質(zhì)細胞可通過多種途徑對多巴胺能神經(jīng)元產(chǎn)生有害影響[26-27]。

3.3 SAS-CoV-2所激活的小膠質(zhì)細胞的毒害作用。①可通過吞噬作用直接降解多巴胺能神經(jīng)元[5]。②可作為抗原遞呈細胞，T細胞會識別并驅(qū)動局部免疫反應(yīng)，視其為外來抗原加以攻擊和消滅，導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元死亡[5]。③能將毒性形式的α-Syn從變性的神經(jīng)元傳播到健康的多巴胺能神經(jīng)元中[5]。④會釋放促炎性細胞因子，如IL-1β、TNF-α，可將神經(jīng)保護性星形膠質(zhì)細胞轉(zhuǎn)化為神經(jīng)毒性星形膠質(zhì)細胞[18]。其中促炎癥因子TNF-α能誘導(dǎo)多巴胺神經(jīng)細胞出現(xiàn)自噬功能障礙，引起α-Syn降解障礙[28]。⑤在腦炎患者中激活的小膠質(zhì)細胞會導(dǎo)致海馬突觸前膜損傷，導(dǎo)致長期記憶受損和認知功能障礙[18]。促炎性因子TNF-α還會對突觸傳遞和可塑性的過程起著重要的調(diào)控作用[29]。海馬齒狀回中TNF-α的局部增加，會觸發(fā)星形細胞-神經(jīng)元信號級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致海馬突觸興奮性的持續(xù)功能改變，從而導(dǎo)致認知障礙[30]，這也是PD的重要表現(xiàn)之一。

4 結(jié)論

綜上所述，新冠病毒與神經(jīng)退行性病變PD之間有著密切的關(guān)系。雖然沒有證據(jù)證明新冠病毒會直接導(dǎo)致PD，但越來越多的研究發(fā)現(xiàn)新冠肺炎患者會出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)的表現(xiàn)。此外，新冠病毒的嗜神經(jīng)潛能及其慢性神經(jīng)炎癥效應(yīng)，會增加與免疫相關(guān)的神經(jīng)退行性病變的發(fā)生幾率，增加PD病發(fā)風(fēng)險。

在世界范圍全力狙擊新冠病毒急性感染擴散的同時，研究新冠肺炎對人類未來潛在的影響至關(guān)重要，曾經(jīng)的1918年西班牙流感大流行造成的后遺癥，給上億的新冠肺炎患者帶來警示。預(yù)計未來PD可能會由于目前的新冠肺炎大流行而激增。建議通過大數(shù)據(jù)系統(tǒng)設(shè)立新冠肺炎患者在全球醫(yī)療系統(tǒng)內(nèi)可共享的康復(fù)檔案，并密切關(guān)注這些人群若干年后的身體變化狀態(tài)。衛(wèi)健系統(tǒng)也需為之做好充分的準(zhǔn)備。增加有關(guān)PD病理免疫機制方面的基礎(chǔ)研究投入以及靶向藥物的研發(fā)，發(fā)展創(chuàng)新中西醫(yī)結(jié)合康復(fù)治療手段，以緩解未來由于PD患者數(shù)量的激增，給社會醫(yī)療系統(tǒng)可能帶來的巨大壓力和經(jīng)濟負擔(dān)。