門冬氨酸鳥氨酸藥理作用研究及應(yīng)用進展

王麗偉 ，王玉玲，鮑 玉，黃桂華

（1.山東大學(xué) 齊魯醫(yī)學(xué)院 藥學(xué)院，山東 濟南 250012；2.濟南康和醫(yī)藥科技有限公司，山東 濟南 250100；3.華熙生物科技股份有限公司，山東 濟南 250101）

門冬氨酸鳥氨酸（L-ornithine-L-aspartate，LOLA），化學(xué)名為(S)-2,5-二氨基戊酸-(S)-2-氨基丁二酸鹽。LOLA最早于20世紀(jì)60年代由德國研發(fā)，在肝炎、肝硬化、脂肪肝、肝損傷、肝性腦病等常見的肝臟疾病方面療效明確。近年發(fā)現(xiàn)LOLA除了能降低肝細胞損害，減輕炎癥及修復(fù)損傷的肝細胞外，還能改善肝部的微循環(huán)并促進肌肉蛋白的合成。LOLA除了單獨用藥外還可與多種藥物聯(lián)用，用于常見的肝臟疾病、急性酒精中毒、肌肉減少癥的治療。本文對LOLA的最新研究應(yīng)用進展及聯(lián)合用藥情況進行了綜述。

1 LOLA藥理作用

LOLA是二肽類氨基酸鹽，進入人體內(nèi)可分解成L-門冬氨酸與L-鳥氨酸這兩種內(nèi)源性氨基酸。其中L-鳥氨酸是鳥氨酸氨基甲酰轉(zhuǎn)移酶與氨基甲酰磷酸合成酶的催化劑與底物，主要參與尿素合成的循環(huán)：鳥氨酸與氨基甲酰磷酸反應(yīng)生成瓜氨酸與磷酸，瓜氨酸進一步轉(zhuǎn)化成精氨酸，精氨酸再分解成尿素和鳥氨酸，促進血氨的代謝及鳥氨酸的再生。鳥氨酸還可轉(zhuǎn)化為谷氨酸-γ-半醛，經(jīng)脫水形成二羧酸，用于合成谷氨酰胺[1-2]。鳥氨酸轉(zhuǎn)化生成的精氨酸是一氧化氮合酶（NOS）的底物，可增加一氧化氮（NO）的合成，調(diào)節(jié)肝臟的微循環(huán)[1,3]。此外鳥氨酸還能抑制抗病毒T細胞反應(yīng)，改善病毒誘導(dǎo)的肝炎[4]。

L-門冬氨酸能在谷氨酰胺合成酶的作用下轉(zhuǎn)化為谷氨酸，谷氨酸進一步與高毒性的血氨結(jié)合轉(zhuǎn)化成谷氨酰胺，降低血氨水平。此外谷氨酸還可轉(zhuǎn)化為谷胱甘肽（GSH）發(fā)揮抗氧化和解毒作用，促進損傷的肝細胞修復(fù)與再生[3]。L-門冬氨酸作為底物可生成草酰乙酸，草酰乙酸參與肝細胞的三羧酸循環(huán)，進而為肝細胞提供能量。L-門冬氨酸還可與瓜氨酸結(jié)合形成精氨酸-琥珀酸酯，隨后分解為富馬酸酯和精氨酸，間接參與尿素的循環(huán)。此外，L-門冬氨酸與氨基甲酸酯磷酸鹽結(jié)合生成嘧啶，參與肝細胞的核酸的合成[1-2]。L-門冬氨酸通過轉(zhuǎn)氨作用轉(zhuǎn)變成其他氨基酸，調(diào)節(jié)支鏈氨基酸與芳香氨基酸的比例，為細胞提供蛋白質(zhì)合成所需的氨基酸[1]。

LOLA可通過多種途徑提高對血氨的解毒能力，降低轉(zhuǎn)氨酶水平，提高肝細胞代謝膽紅素的能力，促進損傷肝細胞的修復(fù)再生，改善肝部微循環(huán)，降低炎癥反應(yīng)，從而恢復(fù)肝細胞功能[1,3]。最新研究提供證據(jù)表明，LOLA有助于改善肌肉蛋白的合成，可預(yù)防及治療肝硬化患者的肌肉減少癥[1]。

2 LOLA的臨床應(yīng)用

當(dāng)前上市的LOLA 制劑主要有顆粒劑、凍干粉針劑和小容量注射液。LOLA可通過口服及靜脈注射的途徑給藥，最大用量為40 g/d，安全性高，副作用小，用于常見肝臟疾病的臨床治療。

2.1 治療肝硬化肝性腦病（HE）

HE是嚴(yán)重的急、慢性肝功能不全及肝硬化的并發(fā)癥，其中30 %～60 %的肝硬化患者都出現(xiàn)HE[5]，HE的主要特征是精神、意識、認(rèn)知和運動功能的改變[6]，發(fā)病機制主要與高濃度的血氨導(dǎo)致的腦組織氨中毒及促炎癥因子的表達引起的腦部功能障礙有關(guān)[7-8]。LOLA可顯著降低患者體內(nèi)的血氨水平，能有效預(yù)防及治療肝硬化HE。Butterworth等[9]開展的一項Meta分析顯示LOLA明顯降低了HE患者的血氨、轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素的含量，促進了肝功能的恢復(fù)，改善HE和輕微肝性腦病（MHE）患者的精神狀態(tài)。另一項Meta分析結(jié)果也證明了LOLA顯著降低了患者發(fā)生HE的風(fēng)險，有效預(yù)防繼發(fā)性HE[10]。另有國內(nèi)研究表明，LOLA能改善隱匿性肝性腦?。–HE）患者睡眠結(jié)構(gòu)，延長患者的總睡眠時間，調(diào)節(jié)患者的睡眠結(jié)構(gòu)紊亂[11]。

2.2 治療非酒精性脂肪肝?。∟AFLD）

NAFLD的全球發(fā)病率約為25 %，近幾十年呈迅速增長的趨勢[12]。脂肪代謝紊亂是NAFLD發(fā)病的直接原因，有研究表明NAFLD與氧化應(yīng)激反應(yīng)存在密切關(guān)系[13]。LOLA通過降低血氨、減少脂肪的過氧化及改善肝臟微循環(huán)，有效降低NAFLD患者血清中的轉(zhuǎn)氨酶[天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）]、甘油三酸酯的濃度[14]。有研究表明用 LOLA治療12周，NAFLD患者血清中的轉(zhuǎn)氨酶（AST、ALT）和甘油三酸酯明顯降低，肝功能明顯改善[15]。

2.3 治療病毒性肝炎、肝硬化

有研究表明，截至2019年全世界超過3.2億人受到乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）的影響[16]。這兩種病毒感染會導(dǎo)致包括慢性肝炎、肝硬化及肝癌在內(nèi)的一系列肝臟疾病[17]。LOLA的抗炎作用及促進肝細胞修復(fù)再生的功能在病毒性肝炎的治療中發(fā)揮著重要作用。王勇等[18]研究發(fā)現(xiàn)LOLA在治療黃疸慢性病毒性肝炎的方面臨床效果顯著，患者在用藥的前2周血清中膽紅素水平明顯降低，肝功能得到顯著改善，治療有效率高達85.4 %。王永英等[19]研究表明LOLA治療乙型肝炎、肝硬化，患者的肝功能指標(biāo)、臨床癥狀及體征明顯改善。

2.4 治療藥物肝損傷（DILI）

肝臟在藥物的代謝和消除中起關(guān)鍵作用[20]，長時間及過量用藥，會導(dǎo)致藥物代謝蓄積，各類的中藥、化學(xué)藥、生物藥都可能會引起肝損傷[21]。迄今為止，已發(fā)現(xiàn)有900多種藥物、膳食補充劑有肝毒性[22]。LOLA通過提高肝細胞對血氨的代謝，降低轉(zhuǎn)氨酶水平，提高肝細胞對膽紅素的代謝，促進損傷肝細胞的修復(fù)再生，恢復(fù)肝細胞功能，發(fā)揮保肝、護肝作用。呂志剛等[23]開展的一項Meta分析中，包含了7 項隨機對照試驗，共計609 例腫瘤化療患者，分析結(jié)果表明LOLA可顯著降低AST、ALT、膽紅素水平，能有效預(yù)防腫瘤患者化療性肝損傷。

2.5 治療急性酒精中毒

人體內(nèi)90 %的酒精都是通過肝臟進行代謝，短時間大量攝入酒精會導(dǎo)致急性酒精中毒[24]。急性酒精中毒通常能引起ALT和AST水平升高，導(dǎo)致脂肪發(fā)生變性并造成肝損傷，LOLA能有效降低乙醇誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激反應(yīng)，減少肝損傷[22]。李光春[25]的臨床研究結(jié)果顯示，使用LOLA治療急性酒精中毒的患者，能顯著縮短患者清醒時間及病癥改善時間，緩解患者的不良反應(yīng)，臨床治療效果明確。

2.6 肌肉減少癥

肌肉減少癥表現(xiàn)為骨骼肌的質(zhì)量及肌肉功能的降低[26]，是肝硬化的常見并發(fā)癥，對接受肝移植手術(shù)患者的預(yù)后、存活率及生活質(zhì)量均有負(fù)面影響。國外的最新研究指出，肌肉減少癥與肝硬化患者的血氨濃度過高有關(guān)。高濃度的血氨能引起嚴(yán)重的肌肉代謝障礙和自噬，LOLA具有降低血氨水平、減少血氨對肌肉的損害、恢復(fù)肌肉蛋白合成的作用，可通過改善肌肉蛋白的合成及功能來治療肝硬化患者的肌肉減少癥[27]。

2.7 治療肝臟腫瘤

慢性肝?。ㄈ绮《拘愿窝?、脂肪肝、肝硬化）等可誘發(fā)肝細胞癌[28]。LOLA因其降血氨、抗炎、抗氧化作用，能用于肝臟腫瘤的治療。李德秀等[29]的臨床研究納入了72例原發(fā)性肝癌患者，治療組患者比對照組患者增加用LOLA進行鞏固治療，連續(xù)用藥14 d，治療組患者的白細胞減少、血紅蛋白減少、血小板減少與腎功能損傷等毒副反應(yīng)顯著少于對照組，表明LOLA促進了患者肝功能的恢復(fù)，顯著減少毒副反應(yīng)的發(fā)生。

2.8 用于肝臟切除手術(shù)

肝臟切除后雖然會影響患者的肝功，但是肝臟有較強的再生功能。LOLA既能促進剩余肝組織恢復(fù)肝功能，又能為肝臟再生提供能量、氨基酸及核酸成分。國外近期研究[30]結(jié)果表明，LOLA可提高肝細胞的存活率，增加其數(shù)量并顯著增加蛋白質(zhì)的合成，對手術(shù)后患者的肝功能恢復(fù)有積極作用。閆書鳴[31]的研究結(jié)果表明LOLA可減輕肝切除患者的肝臟缺血再灌注損傷，起到保護肝臟的作用。

3 藥物聯(lián)用進展

作為保肝護肝的良藥，LOLA除了單獨使用外，可與其他藥物聯(lián)用（如乳果糖、益生菌、利福昔明、益生菌制劑、中藥制劑等），提高肝硬化、HE等常見的肝臟疾病的治療有效率，縮減治療費用及治療時間，降低毒副作用，提高患者生活質(zhì)量和精神狀態(tài)[32]。

3.1 與乳果糖聯(lián)用

乳果糖是由半乳糖和果糖組成的二糖，不僅具有降低腸道pH值、清潔腸道、減少氨吸收的作用，還具有不良反應(yīng)少、治療成本低的特點[33]。鹿璐[34]臨床研究結(jié)果證實，LOLA聯(lián)合乳果糖治療肝硬化上消化道出血患者，能明顯降低發(fā)生HE的風(fēng)險，提高治療效率，改善HE的癥狀及患者的生活質(zhì)量。

3.2 與納洛酮聯(lián)用

納洛酮是一種阿片受體拮抗劑，能有效阻斷血漿中的β-內(nèi)啡肽與阿片受體結(jié)合，改善患者的腦部功能[33]。LOLA與納洛酮聯(lián)合用藥治療HE可獲得更好的治療效果。李光慧[35]臨床研究中發(fā)現(xiàn)LOLA與納洛酮聯(lián)合用藥組，患者的血氨水平、AST及膽紅素水平顯著低于單獨用藥組，治療有效率高于單獨用藥組，HE的臨床療效更加顯著且無不良反應(yīng)。另有研究[36]將LOLA與納洛酮聯(lián)合應(yīng)用于急性酒精中毒治療，患者的蘇醒時間及急性酒精中毒的癥狀消失時間更短，整體臨床治療效果更好。

3.3 與利福昔明聯(lián)用

利福昔明是一種口服吸收不良的廣譜抗生素，能通過抑制腸道細菌RNA的合成，減少腸道產(chǎn)氨細菌的數(shù)量，進而發(fā)揮降氨作用[37]。李世輝[38]研究表明，LOLA聯(lián)合利福昔明，能通過不同機制降低血氨水平，改善血清指標(biāo)，促進肝功能的恢復(fù)，治療肝硬化相關(guān)顯性HE效果顯著。

3.4 與阿卡波糖聯(lián)用

LOLA與阿卡波糖聯(lián)合用藥能有效降低血氨濃度與內(nèi)毒素水平，改善HE的癥狀，提高患者的精神狀態(tài)及生存質(zhì)量，起到保肝護腦作用。顧體梅等[39]研究結(jié)果顯示，采用LOLA聯(lián)合阿卡波糖治療肝硬化患者HE，治療后患者的肝功能指標(biāo)、血氨水平、血漿內(nèi)毒素水平、精神狀態(tài)明顯優(yōu)于阿卡波糖單一使用的效果。

3.5 與精氨酸聯(lián)用

精氨酸通過參與尿素的合成及誘導(dǎo)NO的生成，能起到降低血氨及改善肝臟微循環(huán)的作用。王陽等[40]進行了LOLA聯(lián)合精氨酸用藥治療HE的研究，發(fā)現(xiàn)治療后觀察組患者的肝功能指標(biāo)、血氨水平及治療總有效率均顯著優(yōu)于對照組，結(jié)果表明LOLA聯(lián)合精氨酸治療HE有效率高，安全性好。

3.6 與益生菌制劑聯(lián)用

益生菌制劑能有效抑制患者體內(nèi)產(chǎn)脲酶細菌的繁殖，降低血液內(nèi)毒素水平，利于清除肝臟中的血氨，還可減少肝細胞炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)[33]。向黎莉[41]在臨床研究中，采用LOLA與雙歧桿菌四聯(lián)活菌片合用治療HE，顯著降低了患者肝臟中的氨、內(nèi)毒素及炎癥因子水平，減少肝細胞的損傷，改善患者的肝功能并提高認(rèn)知水平。

3.7 與中藥制劑聯(lián)用

中醫(yī)將肝病的病因歸結(jié)為熱毒、濕濁、陰虛，中成藥、湯劑具有清痰，除熱，排毒的功效。智迎等[42]研究證明，大黃合劑灌腸聯(lián)合LOLA，能明顯降低患者的內(nèi)毒素及血氨水平，治療早期HE的臨床效果顯著。向正可等[43]臨床研究中， LOLA與舒肝寧聯(lián)用治療小兒急性黃疸型肝炎，能明顯改善患兒的肝功能，增強肝細胞的活性，提高凝血功能。另有研究表明，LOLA與解毒涼血方聯(lián)用，顯著提高了HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭患者治療有效率，改善患者肝功能[44]。

3.8 與異甘草酸鎂聯(lián)用

LOLA聯(lián)合異甘草酸鎂的用藥方式，在治療乙型肝炎肝硬化HE方面，具有非常顯著的療效。韓麗等[45]的研究中包含了90例乙型肝炎肝硬化HE患者，LOLA與異甘草酸鎂聯(lián)用，治療后患者的血氨、膽紅素、ALT水平明顯低于對照組，治療總有效率明顯高于對照組。

3.9 與乙酰谷氨酰胺聯(lián)用

陳漫[46]的臨床研究發(fā)現(xiàn)，LOLA 與乙酰谷酰胺聯(lián)用比單一使用乙酰谷氨酰胺，患者的血氨、AST及T-Bil水平下降明顯，治療有效率高。結(jié)果表明LOLA聯(lián)合乙酰谷酰胺治療乙型肝炎肝硬化HE能顯著改善患者的肝功能并促進患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能恢復(fù)，臨床應(yīng)用安全有效。

3.10 與恩替卡韋聯(lián)用

LOLA與恩替卡韋是兩種治療肝硬化的常用藥物。羅飛兵等[47]臨床研究結(jié)果表明LOLA聯(lián)合恩替卡韋，能明顯降低肝臟纖維化水平，改善患者的肝功能，緩解患者的肝硬化病情，縮短治療時間，在治療失代償期乙肝肝硬化方面有顯著的臨床效果。

3.11 與熊去氧膽酸聯(lián)用

LOLA與熊去氧膽酸聯(lián)合用藥，可顯著提高肝功能及免疫功能且不增加任何不良反應(yīng)。石鑫等[48]研究發(fā)現(xiàn)，LOLA與熊去氧膽酸聯(lián)合用藥，治療抗腫瘤藥物引起的急性DILI，臨床療效、肝功能、T淋巴細胞亞群水平明顯優(yōu)于單一使用LOLA的效果。

3.12 與多烯磷脂酰膽堿聯(lián)用

多烯磷脂酰膽堿具有與細胞內(nèi)源性磷脂相同的化學(xué)結(jié)構(gòu)，可作用于細胞膜結(jié)構(gòu)，有助于肝細胞的修復(fù)及肝組織的再生。林麗[49]研究表明，LOLA與多烯磷脂酰膽堿聯(lián)合用藥，通過降低血氨水平和修復(fù)受損肝細胞，起到解毒護肝的作用，能顯著促進肝功能的恢復(fù)，提高患者的耐受力，具有良好的預(yù)防及治療HE的功效。

3.13 與干擾素a-2b聯(lián)用

干擾素a-2b是一種糖蛋白，具有活化細胞、抑制病毒的繁殖、增強細胞呈遞抗原的能力及增強免疫力的功效，單獨用藥不僅時間長成本高，而且具有一定副作用。劉勤儉[50]的臨床研究發(fā)現(xiàn)LOLA與干擾素a-2b聯(lián)合用藥，能顯著改善患者的肝功能，提高患者的 HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率，副作用明顯降低，治療成功率提高，對慢性乙型肝炎具有顯著的臨床療效。

3.14 與前列地爾聯(lián)用

前列地爾具有廣泛的生理活性，能促進肝細胞膜及溶酶體膜的穩(wěn)定，修復(fù)肝細胞，還可擴張肝血管進而改善肝臟微循環(huán)。兩種藥物聯(lián)用能顯著增強重癥肝炎的臨床治療效果。蔡霞[51]研究結(jié)果表明：LOLA聯(lián)合前列地爾，能顯著改善重癥肝炎患者的肝功能指標(biāo)，提高治療的有效率。

4 總結(jié)

LOLA目前已積累了50多年的研究應(yīng)用經(jīng)驗，在預(yù)防和治療HE、肝炎、肝損傷及肝部手術(shù)等方面臨床療效顯著。隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)LOLA除了能有效降血氨，減少肝細胞的損傷，促進肝細胞再生，減輕炎癥反應(yīng)外，還有改善肝部微循環(huán)及促進肌肉蛋白合成的功效。LOLA在體內(nèi)分解成兩種內(nèi)源性的氨基酸：L-鳥氨酸及L-門冬氨酸，其安全性高、毒副作用小，在臨床上可與乳果糖、利福昔明、納洛酮、精氨酸、恩替卡韋、益生菌制劑、中藥制劑等多種藥物聯(lián)用，可提高患者治愈率，縮短治愈時間，降低副作用。