阿片類藥物誘導(dǎo)痛覺(jué)過(guò)敏的機(jī)制及防治研究進(jìn)展

冉敏，陳菲菲，張曉宇，陳治軍

（1桂林醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院麻醉學(xué)系，廣西 桂林；2武漢市第一醫(yī)院麻醉科，湖北 武漢）

0 引言

阿片類藥物是強(qiáng)效鎮(zhèn)痛藥，常用于慢性非癌性疼痛及圍術(shù)期急性疼痛，但是，阿片類藥物也有很多副作用，如惡心嘔吐、呼吸抑制等，但最影響其長(zhǎng)期使用的是阿片類藥物耐受及痛覺(jué)過(guò)敏(opioidinduced hyperalgesia,OIH)。隨著研究的不斷進(jìn)展，我們對(duì)OIH的機(jī)制有了進(jìn)一步了解，本文著重就OIH的機(jī)制及防治的研究進(jìn)展做一綜述，旨在為今后的疼痛管理和優(yōu)化阿片類藥物的使用提供依據(jù)。

1 痛覺(jué)過(guò)敏的定義

痛覺(jué)過(guò)敏，即對(duì)傷害性刺激敏感性增加，可表現(xiàn)為異常痛覺(jué)，也可表現(xiàn)為痛閾降低和對(duì)閾上刺激反應(yīng)增加，即刺激-疼痛曲線向左偏移，正常非痛性刺激變?yōu)閭π源碳?，它是一種發(fā)生在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的藥物引起的疼痛感覺(jué)，不能通過(guò)增加劑量來(lái)克服疼痛。

2 痛覺(jué)過(guò)敏機(jī)制

2.1 中樞谷氨酸能系統(tǒng)

N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDA）受體是興奮性谷氨酸離子通道型受體，NR2B 是NMDA受體的亞單位，主要分布于與傷害性感受傳導(dǎo)密切相關(guān)的脊髓背角、邊緣系統(tǒng)等處。研究表明術(shù)中輸注瑞芬太尼可顯著上調(diào)脊髓NR2B 磷酸化水平[1]。國(guó)外有研究[2]發(fā)現(xiàn)用NMDAR 拮抗劑 MK-801可減輕嗎啡所致OIH 。NMDAR參與痛覺(jué)過(guò)敏形成，而NMDAR 拮抗劑可減輕OIH，這對(duì)OIH的防治有指導(dǎo)意義。

2.2 興奮性肽類物質(zhì)增多及炎癥介質(zhì)

在阿片類藥物持續(xù)使用過(guò)程中，脊髓強(qiáng)啡肽可隨之而增加，而這些增加的強(qiáng)啡肽可促進(jìn)降鈣素基因相關(guān)肽從初級(jí)傳入神經(jīng)元釋放。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期使用嗎啡可增加興奮性神經(jīng)肽如降鈣素基因相關(guān)肽和 p 物質(zhì)的活性[3]。

2.3 下行易化作用

延髓丘腦腹內(nèi)側(cè)核（rostral ventromedial medulla，RVM）是下行易化系統(tǒng)的一個(gè)重要的核團(tuán)，它接受中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)（periaqueductal gray matter，PAG）的傳入信息，其傳出纖維主要經(jīng)過(guò)脊髓背外側(cè)束和腹外側(cè)束下行到達(dá)延髓和脊髓背角。阻斷RVM中膽囊收縮素受體可阻斷嗎啡引起的持續(xù)性全身痛覺(jué)過(guò)敏[4]。且在PAG中給予G蛋白信號(hào)抑制劑可逆轉(zhuǎn)小劑量嗎啡引起的急性痛覺(jué)過(guò)敏[5]。國(guó)外相關(guān)研究[6]發(fā)現(xiàn)脊髓下行通路背外側(cè)索的損傷阻止了興奮性神經(jīng)肽的增加。

2.4 Toll樣受體4 (TLR4)

TLR4主要由小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)，TLR4在介導(dǎo)阿片類藥物引起的膠質(zhì)細(xì)胞活化和促炎性細(xì)胞因子釋放中起著關(guān)鍵作用。多種阿片受體的配體也被發(fā)現(xiàn)具有TLR4激動(dòng)劑的作用，如阿片激動(dòng)劑嗎啡是TLR4激動(dòng)劑，而阿片拮抗劑如納洛酮是TLR4拮抗劑[7]。

2.5 膠質(zhì)細(xì)胞

研究發(fā)現(xiàn)，重復(fù)給予嗎啡可使脊髓、外側(cè)中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)物質(zhì)的小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生同步激活[8，9]。嗎啡可以提高星形膠質(zhì)細(xì)胞的磷酸化氨基末端蛋白激酶水平，用JNK拮抗劑和NMDA拮抗劑可以阻止OIH的發(fā)生[10]。這為痛覺(jué)過(guò)敏的防治提供了新的方向，且表明除神經(jīng)元外，膠質(zhì)細(xì)胞在OIH形成過(guò)程中也參與了作用。

2.6 其他機(jī)制

Tsai等[11]發(fā)現(xiàn)OIH與脊髓阿片受體與Gs的耦聯(lián)增加有關(guān)。也有研究表明長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)可促進(jìn)OIH形成，脊髓背角淺層神經(jīng)元和c纖維之間的突觸，是傷害性信息處理的主要部位。Drdla等發(fā)現(xiàn)，在瑞芬太尼停藥后，傷害性c纖維和脊髓背角淺層神經(jīng)元之間的突觸增強(qiáng)[12]。除了以上機(jī)制，脊髓環(huán)氧化酶（cyclooxygenase，COX）的活性和RVM的神經(jīng)可塑性也可促進(jìn)OIH形成。

3 痛覺(jué)過(guò)敏防治

3.1 NMDA 受體拮抗藥

氯胺酮是非選擇性NMDA受體拮抗藥，用氯胺酮0.15 mg·kg-1誘導(dǎo)，5 μg·kg·min-1術(shù)中維持降低了術(shù)后嗎啡用量和疼痛評(píng)分[13]。美沙酮是一種阿片受體激動(dòng)劑，也表現(xiàn)出一些弱NMDA拮抗作用。右美沙芬是一種非競(jìng)爭(zhēng)性的NMDAR拮抗藥，它作用于脊髓水平的 NMDA 受體從而影響周圍疼痛信號(hào)的傳遞。

3.2 α2AR激動(dòng)劑

α2AR激動(dòng)劑可作用于外周及中樞的α2AR使局部釋放腦啡肽物質(zhì)，阻滯 C-神經(jīng)纖維并抑制脊髓背角NMDA受體的磷酸化來(lái)發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[14]。鐘亞楠[15]將右美托咪定用于腹腔鏡膽囊切除術(shù)的患者，發(fā)現(xiàn)其抑制瑞芬太尼致術(shù)后痛覺(jué)過(guò)敏的ED50為0.394μg·kg·h-1，ED95為0.604μg·kg·h-1。

3.3 電針刺激

電針刺激在近年來(lái)運(yùn)用較多，可減少患者術(shù)后疼痛及惡心、嘔吐。研究發(fā)現(xiàn)，麻醉誘導(dǎo)前30min，電針刺激食管癌根治手術(shù)患者的鄭門穴和內(nèi)關(guān)穴，可促進(jìn)內(nèi)源性β-內(nèi)啡肽的產(chǎn)生和抑制炎性介質(zhì)PEG-E2和5-HT的釋放[16]。Zhao等[17]發(fā)現(xiàn)，大鼠在應(yīng)用瑞芬太尼后機(jī)械痛閾和熱痛閾降低，用2Hz頻率的電針刺激“足三里”和“三陰交”，可逆轉(zhuǎn)其痛閾降低。

3.4 阿片類藥物的應(yīng)用

Song等[18]將甲狀腺切除術(shù)患者隨機(jī)分為高劑量和低劑量瑞芬太尼麻醉方案，發(fā)現(xiàn)高劑量組患者切口周圍機(jī)械性疼痛閾值在術(shù)后48h有較大程度的降低。由于不完全的交叉耐受性，多個(gè)案例研究已報(bào)告可交替使用阿片類藥物，從而減少阿片類藥物所致痛覺(jué)過(guò)敏和耐受，改善鎮(zhèn)痛[19]。術(shù)中在滿足鎮(zhèn)痛的條件下，瑞芬太尼低劑量維持，術(shù)畢前，逐漸減量可減少OIH，且在阿片類藥物使用過(guò)程中，可交替使用。

3.5 其他防治措施

環(huán)氧化酶（COX） 抑制藥可減少前列腺素和白三烯形成，從而減少炎癥介質(zhì)引起的疼痛刺激向中樞傳遞。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，預(yù)先給予帕瑞昔布鈉40mg靜脈注射，可減少瑞芬太尼引起的痛覺(jué)過(guò)敏[20]。武林鑫等[21]發(fā)現(xiàn)術(shù)中輸注超低劑量0.1 μg/（kg·h）納洛酮可減輕大劑量瑞芬太尼誘發(fā)的患者術(shù)后痛覺(jué)過(guò)敏。

4 結(jié)論與展望

阿片類藥物的廣泛使用，使得OIH也逐漸凸顯出來(lái)。本文總結(jié)中樞谷氨酸能系統(tǒng)、下行易化通路、長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)、G蛋白、TLR4、膠質(zhì)細(xì)胞等參與痛覺(jué)過(guò)敏形成，通過(guò)對(duì)這些機(jī)制的了解，非甾體抗炎藥、NMDA 受體拮抗藥、α2AR激動(dòng)劑以及電針的應(yīng)用，這減少了痛覺(jué)過(guò)敏的形成，但仍未完全緩解OIH。這需要對(duì)其機(jī)制進(jìn)行進(jìn)一步研究，并將其應(yīng)用于臨床，來(lái)更好地應(yīng)用阿片類藥物管理患者疼痛。