PVT1與呼吸系統(tǒng)疾病的研究進展

黃海明，莫碧文

（桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，廣西 桂林）

0 引言

呼吸系統(tǒng)疾病已成為中國的主要公共衛(wèi)生問題之一,也是目前急需解決的一個對人口的生活質(zhì)量影響具有深遠意義的問題。已知在人類癌癥的發(fā)生發(fā)展過程中長鏈非編碼RNA(long non-coding RNAs, lncRNAs)扮演著重要的角色，近期越來越多的研究也致力于探究其在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用[1]。PVT1被認(rèn)為是最常見的致瘤lncRNA之一，具有改善不同腫瘤發(fā)生發(fā)展的能力[2]。同時，PVT1與呼吸系統(tǒng)疾病的關(guān)系也越來越受到關(guān)注。因此，本文通過對PVT1與幾種呼吸系統(tǒng)疾病的關(guān)系進行綜述，以期能夠為PVT1與呼吸系統(tǒng)疾病的聯(lián)系提供一些新的線索。

1 PVT1與非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)

因NSCLC死亡的人數(shù)占癌癥相關(guān)死亡的比例較大，證明PVT1在NSCLC中表達異常的研究也越來越多。然而，PVT1作用的確切機制仍不清楚。在NSCLC組織和細(xì)胞中，PVT1和RAB34(RAB家族蛋白)表達上調(diào)，miR-148表達下調(diào)，下調(diào)RAB34對體內(nèi)外腫瘤生長具有抑制作用，上調(diào)RAB34對體內(nèi)外腫瘤生長具有促進作用，即PVT1通過調(diào)控miR-148/RAB34信號軸，促進NSCLC的增殖和遷移。Qiu等證明了NSCLC中PVT1上調(diào)，預(yù)測預(yù)后不良，PVT1靶向miRNA 526b/EZH2調(diào)控環(huán)通過影響腫瘤細(xì)胞的增殖和遷移加速了NSCLC的惡性進展[3]。Qi等發(fā)現(xiàn)miR-361-3p/SOX9軸參與了PVT1促進細(xì)胞增殖、遷移、侵襲、抑制細(xì)胞凋亡的過程，且PVT1可以激活Wnt/ catenin信號通路，進而促進NSCLC細(xì)胞生長和轉(zhuǎn)移，為NSCLC的治療提供了可能的策略。PVT1競爭性結(jié)合MicroRNA-424-5p調(diào)控CARM1（共激活子相關(guān)精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶1）對NSCLC的放療敏感性[4]。Mao等的研究表明，PVT1在NSCLC中促進血管生成的作用主要是通過調(diào)控miR-29c/血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)信號通路來實現(xiàn)的，且miR-29c是PVT1的抑制靶點，PVT1與NSCLC不良預(yù)后密切相關(guān)。Wang等證實了在低氧肺癌細(xì)胞中PVT1的表達量增加，進而進一步證明了PVT1作為內(nèi)源性(ce)RNA參與miR-199a-5p的競爭，上調(diào)其內(nèi)源性靶點HIF-1的表達并抑制其功能[5]。Guo等發(fā)現(xiàn)下調(diào)PVT1通過調(diào)控miR-497的表達，抑制了NSCLC細(xì)胞的存活、侵襲和誘導(dǎo)凋亡，闡明了PVT1在NSCLC中致癌作用的分子機制，為lncRNA靶向NSCLC提供了靶點[6]。Wu等發(fā)現(xiàn)PVT1敲低通過競爭性抑制Mir-195增強NSCLC對放療的敏感性[7]。轉(zhuǎn)錄因子YY1通過激活PVT1調(diào)節(jié)肺癌進展。Chen等發(fā)現(xiàn)PVT1通過上調(diào)NSCLC細(xì)胞MMP9（基質(zhì)金屬蛋白酶）促進侵襲[8]。

以上的相關(guān)文獻報道均說明了PVT1可以通過很多途徑促進NSCLC的發(fā)生及進展，在臨床工作中需要引起足夠的重視。

2 PVT1與哮喘

有報道稱，哮喘患者原發(fā)性氣道平滑肌細(xì)胞中LncRNA PVT1的表達高于健康人，PVT1的表達可能影響氣道平滑肌細(xì)胞的增殖和IL-6的釋放[9]。哮喘患者氣道上皮細(xì)胞及血清中PVT1上調(diào)，miR 149下調(diào)，抑制miR 149的表達有助于PVT1促進氣道炎癥反應(yīng)，加重細(xì)胞屏障的破壞，促進氣道上皮細(xì)胞凋亡，從而加速哮喘的進展。Austin PJ 等認(rèn)為lncRNA與哮喘患者ASMCs的異常表型相關(guān)，并利用基因芯片及實時熒光定量PCR的方法篩選并驗證了PVT1在哮喘病人氣道平滑肌細(xì)胞中表達減少，而在激素耐藥的重癥哮喘患者中表達增加，并推測PVT1可以作為減少哮喘病人氣道重構(gòu)的治療靶點[9]。氣道重塑發(fā)病機制中氣道平滑肌(ASM)發(fā)揮了重要的作用，氣道平滑肌細(xì)胞(ASMCs)的增殖、遷移與重癥哮喘期間氣道的重塑和不可逆梗阻有關(guān)。在Yu等的研究中，通過建立呼吸道合胞體病毒（rsv）感染的SD大鼠哮喘模型，證明了lncRNA-PVT1參與了α-細(xì)辛醚治療rsv誘導(dǎo)哮喘的機制，即lncRNA-PVT1作為內(nèi)源性競爭性RNA通過競爭性地結(jié)合miR-203a來調(diào)控E2F3的表達[10]。

這些發(fā)現(xiàn)提示PVT1可能在未來的臨床工作中作為治療哮喘的一個新的潛在靶點，但目前的研究成果有限，需要今后更多的研究者參與其中探索其對哮喘疾病的作用機制。

3 PVT1與慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）

Zhou等證明了PVT1中的rs2910164和miR-146a中的rs13281615分別對COPD吸煙者的肺功能產(chǎn)生聯(lián)合作用，并發(fā)現(xiàn)PVT1的rs13281615多態(tài)性影響了PVT1的表達，而少量等位基因rs2910164下調(diào)了miR-146a的表達，兩種單核苷酸多態(tài)性均上調(diào)了環(huán)氧化酶COX2的表達，COX2對于COPD的肺功能和嚴(yán)重程度也有重要的影響[11]。Wang等發(fā)現(xiàn)通過與microRNA-146a的相互作用，長鏈非編碼RNA PVT1可作為一種新生物標(biāo)志物——慢性阻塞性肺疾病進展監(jiān)測和急性加重的預(yù)測。在慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）患者中PVT1的表達量最高，而在穩(wěn)定期COPD患者和健康對照組（HCs）中，PVT1的表達量則有所下降?；颊吖ぷ魈卣髑€顯示，PVT1可以從HCs中區(qū)分AECOPD患者和穩(wěn)定的COPD患者，也可以從穩(wěn)定的COPD患者中區(qū)分出AECOPD患者。在AECOPD患者和穩(wěn)定期COPD患者中，PVT1的表達與GOLD分期、TNF-α、IL-6、IL-8、IL-17水平呈正相關(guān)。此外，PVT1與miR-146a呈負(fù)相關(guān)。

以上的研究結(jié)果均顯示PVT1與COPD之間存在聯(lián)系，但目前的研究較少，關(guān)于其作用機制方面還需要以后開展進一步的研究。

4 小結(jié)

目前有關(guān)于PVT1的研究主要集中在包括呼吸、消化、內(nèi)分泌、泌尿生殖等各系統(tǒng)方面[12]，幾乎所有的腫瘤均可檢測到PVT1表達的異常。但是關(guān)于PVT1與呼吸系統(tǒng)各疾病的關(guān)系目前尚沒有一個整體的認(rèn)識，尤其是PVT1有可能作為治療呼吸系統(tǒng)疾病的一個新的治療靶點或者作為一種預(yù)測因子，對早期發(fā)現(xiàn)、延緩、治療各呼吸系統(tǒng)疾病，提高患者生活質(zhì)量具有重要的現(xiàn)實及臨床價值。本文通過對PVT1與呼吸系統(tǒng)各疾病的聯(lián)系做了一個系統(tǒng)的綜述，以期能夠為PVT1在呼吸系統(tǒng)疾病的檢測及治療上提供一些啟發(fā)。