1型和2型輔助性T細(xì)胞平衡對(duì)卵巢癌的影響

張志強(qiáng) 李 岳 潘婷婷 王 琳

(1.佳木斯大學(xué)，黑龍江 佳木斯 154007；2.佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院檢驗(yàn)科，黑龍江 佳木斯 154002)

卵巢癌是一種侵襲性婦科癌癥，由于診斷較晚以及一線治療后出現(xiàn)耐藥性，在過(guò)去的幾十年里，其總體預(yù)后一直很差[1]。它是繼乳腺癌、肺癌和腸癌之后，女性惡性腫瘤死亡的第四大原因[2]。三分之二的晚期(FIGO分期)即三期和四期患者以及大多數(shù)患者將會(huì)復(fù)發(fā)，需要繼續(xù)治療，并最終死于化療耐藥疾病[3]。卵巢癌的病理生理學(xué)復(fù)雜，目前仍然知之甚少。腫瘤的生長(zhǎng)和增殖需要新血管和營(yíng)養(yǎng)物的存在，另一方面，需要免疫系統(tǒng)的一種耐受性[4-6]。癌癥患者的免疫反應(yīng)功能紊亂，具體涉及先天免疫和獲得性免疫，包括細(xì)胞毒性過(guò)程和抗體分泌，這可能增加對(duì)癌細(xì)胞生長(zhǎng)和侵襲的敏感性，從而導(dǎo)致癌癥的發(fā)展[7，8]。

1 輔助性T淋巴細(xì)胞作用

輔助性T淋巴細(xì)胞通過(guò)控制細(xì)胞介導(dǎo)的免疫和體液免疫在免疫反應(yīng)中起著主要作用。所產(chǎn)生的免疫反應(yīng)的類型是由前體Th細(xì)胞分化為Th1型(Th1)或Th2型(Th2)細(xì)胞決定的。每個(gè)細(xì)胞亞群都分泌一系列特定的細(xì)胞因子，進(jìn)一步增強(qiáng)向該亞群的分化。卵巢癌維持的一個(gè)機(jī)制是T輔助細(xì)胞1(Th1)和T輔助細(xì)胞2(Th2)反應(yīng)的不平衡，導(dǎo)致控制腫瘤微環(huán)境內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的過(guò)程受損，如炎癥和血管生成[9]。Th1型或Th2型反應(yīng)的產(chǎn)生取決于細(xì)胞因子之間的平衡[10]。越來(lái)越多的證據(jù)表明，T細(xì)胞活化及其細(xì)胞因子表達(dá)在免疫抗腫瘤和炎癥反應(yīng)的損害和解除中起著關(guān)鍵作用[11]。

2 卵巢癌的腫瘤微環(huán)境

卵巢癌發(fā)生的腫瘤環(huán)境被描述為富含廣譜促炎細(xì)胞因子和趨化因子的環(huán)境。特別是，這些細(xì)胞因子中的幾種，如白細(xì)胞介素-1b、白細(xì)胞介素-6和白細(xì)胞介素-12，除了刺激癌細(xì)胞生長(zhǎng)外，也是由腫瘤本身產(chǎn)生的[12]。這些細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子不僅負(fù)責(zé)誘導(dǎo)生物效應(yīng)，還負(fù)責(zé)創(chuàng)造一個(gè)特定的微環(huán)境，該環(huán)境也可以促進(jìn)細(xì)胞增殖和腫瘤生長(zhǎng)，并影響炎癥的嚴(yán)重程度。眾所周知，Th1/Th2細(xì)胞因子失衡可能導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子分泌的變化[13]。Th1細(xì)胞誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答抑制了惡性腫瘤增生，腫瘤患者體內(nèi)如果Th2細(xì)胞處于優(yōu)勢(shì)，機(jī)體細(xì)胞免疫功能會(huì)受到抑制，從而促進(jìn)腫瘤發(fā)生、進(jìn)展[14]。

卵巢癌是一種免疫原性腫瘤，表現(xiàn)為免疫細(xì)胞的存在，特別是淋巴細(xì)胞Th和Tc、樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，它們與患者的生存率呈正相關(guān)和強(qiáng)相關(guān)[15]。這些細(xì)胞直接或間接與癌細(xì)胞相互作用，引起多種生物效應(yīng)，從破壞腫瘤細(xì)胞到促進(jìn)其存活。細(xì)胞因子作為免疫細(xì)胞的分泌產(chǎn)物，參與惡性轉(zhuǎn)化，包括促進(jìn)轉(zhuǎn)移、增加細(xì)胞粘附性、增強(qiáng)腫瘤血管生成和誘導(dǎo)免疫系統(tǒng)阻斷細(xì)胞介導(dǎo)的識(shí)別和破壞腫瘤細(xì)胞的機(jī)制[16]。不同的細(xì)胞因子，包括促炎因子，如白細(xì)胞介素-1b和白細(xì)胞介素-6或白細(xì)胞介素-12，在正常卵巢組織中得到證實(shí)，在腫瘤細(xì)胞中更為明顯，尤其是在卵巢癌細(xì)胞中[17]。

3 腫瘤的免疫逃逸

Th1型免疫反應(yīng)通過(guò)激活巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞以及募集CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞(Tc)和自然殺傷(NK)細(xì)胞來(lái)刺激細(xì)胞免疫。Th2免疫反應(yīng)抑制細(xì)胞介導(dǎo)的免疫，有利于體液免疫反應(yīng)。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，較多腫瘤中存在Th1細(xì)胞亞群向Th2細(xì)胞亞群偏移的現(xiàn)象[18]。另外，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)是具有免疫調(diào)節(jié)作用的抑制性細(xì)胞亞群，對(duì)腫瘤免疫應(yīng)答起到抑制作用，能夠介導(dǎo)腫瘤的免疫逃逸[19]。

4 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，檢測(cè)外周血淋巴細(xì)胞亞群有助于了解腫瘤患者的機(jī)體細(xì)胞免疫狀況，監(jiān)測(cè)外周血Th1/Th2比值有利于評(píng)估卵巢癌患者的病情進(jìn)展。總之，所有這些已有數(shù)據(jù)表明，免疫系統(tǒng)和腫瘤細(xì)胞之間的相互作用是復(fù)雜的，并通過(guò)細(xì)胞、細(xì)胞因子和其他成分的微通道介導(dǎo)。免疫系統(tǒng)預(yù)防癌癥發(fā)生的機(jī)制仍知之甚少，功能良好的免疫可對(duì)抗癌細(xì)胞增殖。腫瘤發(fā)生維持中涉及的一種機(jī)制是從Th1應(yīng)答模式向Th2模式的轉(zhuǎn)換。有結(jié)果提示Th1/Th2型細(xì)胞因子可能影響卵巢細(xì)胞的促炎活性。這一結(jié)果有助于理解卵巢癌的發(fā)病機(jī)制。此外，Th1/Th2反應(yīng)的失衡還可能是卵巢癌期間炎癥調(diào)節(jié)的生物治療的目標(biāo)。