水楊酸類藥物抗炎作用的生物化學(xué)與分子生物學(xué)機(jī)制

鄭艷霞

（忻州師范學(xué)院，山西忻州 034000）

在多年發(fā)展過程中，水楊酸類藥物已經(jīng)在眾多臨床經(jīng)驗(yàn)中得到了廣泛應(yīng)用。并且其臨床起步相對較早，當(dāng)前已經(jīng)發(fā)展到了較為成熟的階段。其中，水楊酸鈉、乙醚水楊酸、水楊酸等都是其中重要的組成部分。根據(jù)對水楊酸的研究可以發(fā)現(xiàn)：其刺激作用較強(qiáng)，多是外用。在溶解角質(zhì)、抵抗真菌等方面中，也表現(xiàn)出了較為突出的優(yōu)勢。結(jié)合對相關(guān)數(shù)據(jù)報(bào)道的研究來看：雖然水楊酸類藥物已經(jīng)應(yīng)用了百年以上的時間，但是其應(yīng)用機(jī)制和研究機(jī)理并未明確。因此，在今后工作中，若想推動該藥物的進(jìn)一步應(yīng)用，還需要加大研究力度。根據(jù)其特性和具體工作需求，對其進(jìn)行合理化應(yīng)用，從而推動相關(guān)工作的順利開展。

1 水楊酸類藥物在花生四烯酸代謝中的作用機(jī)制

在花生四烯酸代謝中，會出現(xiàn)眾多細(xì)胞膜。從細(xì)胞膜特點(diǎn)來看，雖然其能夠在一定程度上發(fā)揮“保護(hù)性”作用，即作為外界環(huán)境和細(xì)胞之間的屏障，但同時作為脂類信號分子的前提庫，在整個代謝活動中也發(fā)揮出了關(guān)鍵性作用?；ㄉ南┧嶙鳛榍疤釒熘兄匾慕M成部分，通過二者之間的相互協(xié)作、相互影響，共同完成代謝操作。血栓逋傲邢偎匾約鞍茲烯是花生四烯酸一個較為重要的衍生物，在整個細(xì)胞系統(tǒng)中，其只占到10～11mol/L左右的水平。從另一方面來看，具備了較強(qiáng)的生理活性，整個細(xì)胞代謝的各個環(huán)節(jié)、各個活動，都需要借助到其積極作用，完成相關(guān)流程。另外，血栓逋傲邢偎匾約鞍茲烯和過敏、免疫、炎癥、心血管等疾病也會產(chǎn)生相關(guān)性關(guān)系?；ㄉ南┧嵩诖x活動中，會借助到阿司匹林的積極作用。其主要是通過對PGH合成酶活性的有效控制，從而達(dá)到降低PGs和血栓逋櫚暮銑桑的目的。如果在此過程中，發(fā)現(xiàn)其中出現(xiàn)了新的二十烷類，也就是通常所說的脂毒素。則可以將其合理化應(yīng)用，有效提升抗炎效果。

1.1 抑制環(huán)氧合酶活性達(dá)到降低PGs的目的

通過對此實(shí)驗(yàn)和文獻(xiàn)閱讀之后可以發(fā)現(xiàn)：一般來講，環(huán)氧合酶主要可以分為COX-1與COX-2兩種類型。其中，在進(jìn)行炎癥反應(yīng)活動中，需要借助到細(xì)胞因子和生長因子中屬于COX-2部分的參與。從其影響來看，能夠有效降低PG11、PGI2含量，減弱了對細(xì)胞的保護(hù)效果，從而導(dǎo)致潰瘍現(xiàn)象的發(fā)生。因此，針對上述所出現(xiàn)的各種問題，相關(guān)學(xué)者近年來一直在進(jìn)行深度研究，希望能夠找到一種抑制COX-2的藥物。經(jīng)過多年的探索，已經(jīng)在潰瘍的研究方面取得了一定成就。

1.2 抑制環(huán)氧合酶活性達(dá)到降低ATLs的效果

在人體白細(xì)胞、靜脈皮內(nèi)細(xì)胞孕育過程中，也會有阿司匹林的參與。在此過程中，便會導(dǎo)致ATLs產(chǎn)生。從ATLs特點(diǎn)來看，這是一種在脂毒素影響之下，所衍生出的生物。借助其積極作用，能夠在一定程度上降低對白細(xì)胞的黏附程度。同時，對于細(xì)胞增長的抑制，也能夠產(chǎn)生積極作用。結(jié)合相關(guān)調(diào)查和研究可以發(fā)現(xiàn)：ATLs還能夠與TNF-α相互作用。如果其濃度保持在1～10nmol/L時，便可以有效降低TNF-α，對白細(xì)胞所產(chǎn)生的刺激性作用，有效減少IL-1β和氧自由基的釋放。另外，在這種作用發(fā)生過程中，不會對其他細(xì)胞或者相關(guān)性因子產(chǎn)生影響。

2 水楊酸類藥物對白細(xì)胞激活的抑制作用

在研究不斷深入背景下，有部分學(xué)者對阿司匹林抑制PGs產(chǎn)生的理論提出了質(zhì)疑。從其原因進(jìn)行分析：盡管阿司匹林抑制產(chǎn)生PGs之后，阻斷了其介導(dǎo)的發(fā)熱、疼痛和腫脹現(xiàn)象。但在此過程中，仍然有三個需要重點(diǎn)注意的問題。①一些內(nèi)部結(jié)構(gòu)較為穩(wěn)定的PGs確實(shí)能夠起到消炎作用，有效緩解病人所產(chǎn)生的關(guān)節(jié)炎癥狀。②水楊酸鈉并不是一個有效的環(huán)氧合酶抑制劑。但是從抗風(fēng)濕角度來看，其和阿司匹林功效表現(xiàn)出了較高一致性。③借助于一些劑量較低的阿司匹林確實(shí)能夠在一定程度上有效抑制PGs產(chǎn)生。但如果想讓其能夠在抗風(fēng)濕方面表現(xiàn)出較為明顯優(yōu)勢，則需要借助到較高劑量阿司匹林。

根據(jù)對白細(xì)胞的相關(guān)研究之后可以發(fā)現(xiàn)，其對于上述問題的解決能夠產(chǎn)生積極作用。在一些學(xué)者的論著中也明確指出：借助阿司匹林的積極作用，能夠抑制白細(xì)胞的激活和遷移作用，同時對于顆粒脫落現(xiàn)象的抑制也能夠產(chǎn)生一定影響?？傮w上來看，這些作用的發(fā)揮并不會和前列腺素之間產(chǎn)生明顯聯(lián)系。如果能夠借助到一些環(huán)氧合酶、NN水楊酸的積極作用也可以實(shí)現(xiàn)上述目標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn)：阿司匹林之所以能夠?qū)Π准?xì)胞的抑制產(chǎn)生積極作用，最主要是阻礙了白細(xì)胞信號的傳輸。與此同時，細(xì)胞膜上一些FMLP在進(jìn)行具體作業(yè)時，會受到外界環(huán)境的限制，從而導(dǎo)致其內(nèi)部的鈣離子流動性下降。白喉毒素對GαADP具有較高的依賴性，在上述綜合因素的影響下，導(dǎo)致了核算基化被減弱，內(nèi)部cAMP水平明顯提升。同時，當(dāng)出現(xiàn)上述現(xiàn)象時，還會受到G蛋白的影響。從其原因進(jìn)行分析，這主要是因?yàn)樗畻钏徕c能夠產(chǎn)生的積極作用有限，并不能夠?qū)λ羞M(jìn)行抑制，只能夠局限在G蛋白耦聯(lián)信號所介導(dǎo)的白細(xì)胞激活方面。因此，綜合上述的研究可以發(fā)現(xiàn)：阿司匹林藥物作用的有效發(fā)揮多是集中在細(xì)胞膜部分上，并不會對細(xì)胞質(zhì)產(chǎn)生較大影響。

經(jīng)過再次的實(shí)驗(yàn)證明：阿司匹林所作用的G蛋白是在細(xì)胞膜上結(jié)合而成的，對于細(xì)胞質(zhì)并沒有產(chǎn)生作用。

3 水楊酸類藥物對抑制NF-KB的作用

在整個細(xì)胞組成結(jié)構(gòu)中，NF-KB作為一項(xiàng)重要組成部分，在各種轉(zhuǎn)錄因子活動中發(fā)揮了重大影響。具體來看，因其分布廣泛性，所以能夠在不同細(xì)胞中得到廣泛應(yīng)用。當(dāng)細(xì)胞處于靜息狀態(tài)時，NF-KB可以和IKB有效結(jié)合。但需要注意的是，這種結(jié)合過程的實(shí)現(xiàn)，必須要確保IKB作為一種抑制因子而存在。否則，細(xì)胞結(jié)合的操作將不能夠?qū)崿F(xiàn)。當(dāng)完成上述操作之后，通常會以一種結(jié)合的方式存在于細(xì)胞質(zhì)中。如果因?yàn)橥饨绲沫h(huán)境影響，導(dǎo)致內(nèi)部細(xì)胞受到影響，便會導(dǎo)致大量IKB和NF-KB的分離，從而保障轉(zhuǎn)錄工作的順利完成。

根據(jù)相關(guān)調(diào)查和研究可以發(fā)現(xiàn)：阿司匹林和水楊酸鈉都能夠在一定程度上抑制NF-KB。但是該觀點(diǎn)并沒有在學(xué)界內(nèi)部得到眾多學(xué)者的廣泛認(rèn)可。相應(yīng)的，這也在一定程度上影響了對NF-KB激活機(jī)理的研究。根據(jù)對Yin-MJ等相關(guān)學(xué)者的研究可以發(fā)現(xiàn)：阿司匹林和水楊酸鈉之所以能夠?qū)F-KB激活產(chǎn)生作用，最主要的是需要依靠IKB激酶的影響，從而達(dá)到對IKK-β和ATP的抑制作用。在相關(guān)報(bào)道中還明確指出：借助于MAPK的抑制作用，能夠降低阿司匹林對NF-KB激活所產(chǎn)生的影響。從其影響來看，還能夠在一定程度上提升IKB的穩(wěn)定性效果，達(dá)到對百日咳素的預(yù)處理。

組織因子能夠通過啟動凝血級聯(lián)反應(yīng)的方式，達(dá)到既定工作目標(biāo)。但是需要注意的是，如果在此過程中，出現(xiàn)了過度激活問題，將可能會導(dǎo)致動脈粥樣硬化、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、惡性腫瘤等一系列不良反應(yīng)和現(xiàn)象的出現(xiàn)。在人體THP-1細(xì)胞中，水楊酸鈉能夠通過對NF-KB的抑制作用，達(dá)到抑制LPS組織轉(zhuǎn)錄因子現(xiàn)象的發(fā)生。從其積極作用來看，為阿司匹林功效的進(jìn)一步應(yīng)用指明了方向。比如：在心血管疾病、風(fēng)濕性疾病、感染等方面的應(yīng)用提供了充足保障。也有部分實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：水楊酸鈉和阿司匹林在抑制mPNA和蛋白水平的同時，對于TF和TNF-α同樣產(chǎn)生了相同影響。同時，對于PGEa2也能夠產(chǎn)生一定抑制性作用。

在發(fā)現(xiàn)了上述結(jié)果之后，結(jié)合電泳遷移率改變實(shí)驗(yàn)，可以發(fā)現(xiàn)：上述作用的實(shí)現(xiàn)主要受到了NF-KB核轉(zhuǎn)位因素的影響。其中，一個重要環(huán)節(jié)便是白細(xì)胞和皮細(xì)胞之間存在黏附分子和單核細(xì)胞趨化蛋白。而經(jīng)過這些因子的相互作用和相互影響，便能夠抑制一些炎癥現(xiàn)象、動脈粥樣硬化現(xiàn)象的發(fā)生。

結(jié)合T細(xì)胞和人臍靜脈皮內(nèi)細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)可以發(fā)現(xiàn)：阿司匹林能夠?qū)NF-α產(chǎn)生一定抑制性作用，尤其是其所產(chǎn)生的黏附分子。與此同時，MCP-1表達(dá)也會受到影響。因此，白細(xì)胞的活化和皮內(nèi)細(xì)胞之間所存在的黏附作用都會受到抑制。但是從另一方面來看，這也為阿司匹林在心血管病領(lǐng)域中的應(yīng)用提供了指導(dǎo)性意見。具體來看，阿司匹林能夠有效治療和預(yù)防心血管病的影響。

4 水楊酸類藥物在其他方面的應(yīng)用和作用

從水楊酸鈉在其他方面作用角的度來看，其對于熱休克蛋白基因的有效表達(dá)也會產(chǎn)生一定抑制性作用。從進(jìn)化角度來看，熱休克蛋白基因在此方面還表現(xiàn)出了較為明顯的保守性特征。如果在應(yīng)激情況，其會迅速增加，達(dá)到對細(xì)胞保護(hù)的效果。但在一般狀況下，其會處于相對較為平穩(wěn)狀態(tài)。在進(jìn)行基因轉(zhuǎn)錄作業(yè)中，往往需要一定限制性條件。對于熱休克轉(zhuǎn)錄因子來講，其需要和上游熱休克元件進(jìn)行有效結(jié)合，從而達(dá)到啟動目的。在此過程中，上游熱休克元件既能夠完成既定的基因表達(dá)目標(biāo)，同時又能夠?qū)Ψ菬嵝菘嘶虻谋磉_(dá)起到一定抑制作用。

根據(jù)對HeLa細(xì)胞實(shí)驗(yàn)的研究可以發(fā)現(xiàn)：水楊酸鈉在對HSF和HSE進(jìn)行誘導(dǎo)過程中，需要充分考慮到溫度的影響。一般來講，41℃為最適宜溫度。但是，在這樣溫度條件下，卻無法實(shí)現(xiàn)啟動轉(zhuǎn)錄工作目標(biāo)。水楊酸鈉對于熱休克反應(yīng)的強(qiáng)化也能夠產(chǎn)生影響。從其原因進(jìn)行分析，水楊酸鈉在經(jīng)過對細(xì)胞熱休克處理之后，能夠在一定程度上強(qiáng)化HSF的活化性狀態(tài)。此時，如果發(fā)現(xiàn)pH下降現(xiàn)象，將會迅速提升其活化HSF的能力。綜合上述研究來看：水楊酸鈉對于HSF基因的表達(dá)調(diào)節(jié)性作用，本質(zhì)上便是一種藥物作用機(jī)制的具體表現(xiàn)。另外，在另一個相似實(shí)驗(yàn)研究中也發(fā)現(xiàn)：水楊酸鈉對于IL-1啟動子的抑制效果和HSF-1的表達(dá)表現(xiàn)出了較高的相似性特點(diǎn)。因此，綜合對一些文獻(xiàn)閱讀和實(shí)驗(yàn)之后便可以得出結(jié)論：水楊酸鈉能夠借助于對HSF-1的激活性作用，達(dá)到抵抗炎癥的效果。

5 結(jié)束語

作為人類目前應(yīng)用較為廣泛的一種藥物，研究水楊酸類藥物在生物學(xué)中的具體應(yīng)用具有積極的社會意義。在當(dāng)前階段，社會急劇變革背景下，應(yīng)不斷加大研究力度，結(jié)合具體工作需求和未來發(fā)展趨勢，研究并發(fā)現(xiàn)其中所出現(xiàn)的新特點(diǎn)，找到新用途。就目前工作形勢來看，在應(yīng)用機(jī)理和作用機(jī)制方面還未進(jìn)行明確規(guī)定。在此過程中，可以發(fā)現(xiàn)：生物化學(xué)和分子生物學(xué)的快速發(fā)展為水楊酸類藥物的進(jìn)一步應(yīng)用和推廣創(chuàng)造了有利條件。為此，在今后發(fā)展中，需要根據(jù)實(shí)際工作需求，將二者優(yōu)勢進(jìn)行深度融合，從而推動該藥物的應(yīng)用。