原發(fā)性肝癌轉(zhuǎn)化治療指征與選擇策略

秦建民

秦建民,海軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院普外科 上海市 201805

0 引言

原發(fā)性肝癌(primary liver cancer,PLC)是常見(jiàn)的肝臟惡性腫瘤,其發(fā)病率和死亡率在全球癌癥排名第7位和第3位,其中,肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)占75%-85%,肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌(intrahepatic cholangiocarcinoma,ICC)占10%-15%,發(fā)病隱匿,早期無(wú)特異性癥狀,多數(shù)患者雖然確診時(shí)已屬中晚期,隨著外科技術(shù)的進(jìn)步,手術(shù)切除率顯著提高20%-40%,但術(shù)后復(fù)發(fā)率仍然較高為40%-80%[1,2].目前外科切除仍是PLC主要根治性治療手段,但由于腫瘤體積過(guò)大、剩余肝體積過(guò)小、肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移、癌栓侵及大血管或膽管、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等因素限制手術(shù)切除或肝移植,若強(qiáng)行肝切除或肝移植,極大增加術(shù)后高復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移與肝衰竭發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[3].近年來(lái),隨著PLC發(fā)生、發(fā)展機(jī)制研究的不斷深入,外科技術(shù)和器械發(fā)展,以及新的分子靶向藥物、免疫治療藥物的研制,使得一部分無(wú)法手術(shù)切除或肝移植的肝臟腫瘤經(jīng)過(guò)個(gè)體化的治療得以手術(shù)切除或肝移植,極大提高了PLC治療效果和生存期.轉(zhuǎn)化治療(conversion therapy)是因肝功能差(Child-Pugh C級(jí))、肺轉(zhuǎn)移、門(mén)靜脈癌栓、腫瘤播散或多發(fā)、腫瘤巨大等因素不能行根治性手術(shù)切除或肝移植,但具有潛在手術(shù)切除或肝移植的PLC患者,經(jīng)積極內(nèi)科治療(保肝、分子靶向、免疫、化療等)聯(lián)合局部介入、放療等治療后,使患者肝功能轉(zhuǎn)為Child-Pugh A或B級(jí),控制腫瘤進(jìn)展,降低臨床分期,從而獲得手術(shù)切除或肝移植機(jī)會(huì)[4,5].轉(zhuǎn)化治療不同于術(shù)前新輔助治療,前者治療的目的在于改善肝功能、縮小腫瘤體積、促使脈管癌栓縮小或消失、促進(jìn)剩余肝臟體積代償性增大,為PLC患者創(chuàng)造手術(shù)切除或肝移植機(jī)會(huì).后者是指有手術(shù)指征的PLC患者,經(jīng)術(shù)前治療后減小腫瘤,增加R0切除率,降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)率,提高PLC患者的生存.本文結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn),探討PLC轉(zhuǎn)化治療指征與選擇策略.

1 原發(fā)性肝癌轉(zhuǎn)化治療指征

依據(jù)患者肝功能、腫瘤體積、脈管癌栓、未受累肝臟體積等情況,確定PLC轉(zhuǎn)化治療的指征[3]:(1)肝功能損害,Child-Pugh C級(jí);(2)腫瘤巨大,根治性切除后剩余肝體積不足(無(wú)肝硬化者,剩余肝體積/標(biāo)準(zhǔn)肝體積＜20%-30%,合并肝硬化、重度脂肪肝和化療或梗阻性黃疸引起的肝損傷者,剩余肝體積/標(biāo)準(zhǔn)肝體積＜40%);(3)腫瘤合并大血管癌栓,如門(mén)靜脈主干或一級(jí)分支癌栓、合并下腔靜脈癌栓,難以完全取凈癌栓,具有肝內(nèi)外播散風(fēng)險(xiǎn);(4)腫瘤多發(fā),分布在多個(gè)肝葉,難以根治性切除;(5)腫瘤合并肺、局部淋巴結(jié)多發(fā)轉(zhuǎn)移,無(wú)全身廣泛腫瘤轉(zhuǎn)移;(6)腫瘤侵犯3支肝靜脈或左右門(mén)靜脈主干,難以完成腫瘤根治性切除.因此原發(fā)性肝癌轉(zhuǎn)化治療期間,需要采用超聲、超聲造影、增強(qiáng)CT和/MRI、PET-CT/MRI等合適的影像技術(shù),結(jié)合血肝功能、腫瘤標(biāo)記物(AFP、DCP、CA19-9)、病理學(xué)檢查等進(jìn)行綜合評(píng)估,評(píng)價(jià)ECOG評(píng)分、剩余肝體積、腫瘤大小、數(shù)目、壞死、癌栓大小與分布、血腫瘤標(biāo)記物水平等,監(jiān)測(cè)腫瘤對(duì)轉(zhuǎn)化治療的反應(yīng)率,適時(shí)評(píng)估腫瘤臨床分期及轉(zhuǎn)化治療效果.

轉(zhuǎn)化治療后手術(shù)切除或肝移植指征[6-8]:(1)無(wú)肝硬化背景肝病患者功能性剩余肝體積≥標(biāo)準(zhǔn)肝體積的35%,具有肝硬化背景的患者功能性剩余肝體積≥標(biāo)準(zhǔn)肝體積的45%,腫瘤切緣＞2 cm;(2)肝功能儲(chǔ)備吲哚菁綠15 min滯留率≤20% ;(3)肝功能Child-Pugh分級(jí)為A/B級(jí);(4)ECOG評(píng)分為0-1分;(5)MRI與PET-CT提示大血管內(nèi)癌栓失活,累積3支肝靜脈或左右門(mén)靜脈主干的腫瘤退縮,能夠完成腫瘤根治性切除;(6)符合米蘭或UCSF標(biāo)準(zhǔn).原發(fā)性肝癌轉(zhuǎn)化治療后增加機(jī)體接觸腫瘤新抗原的時(shí)間可能會(huì)導(dǎo)致通過(guò)免疫治療激活的T細(xì)胞重新進(jìn)入功能障礙狀態(tài),從而增加腫瘤再次進(jìn)展的可能[6,9],因此不可手術(shù)切除或肝移植的原發(fā)性肝癌經(jīng)轉(zhuǎn)化治療達(dá)到部分或完全緩解符合上述手術(shù)指征時(shí)均需適時(shí)進(jìn)行手術(shù)切除或肝移植治療,以免錯(cuò)過(guò)最佳的手術(shù)治療時(shí)機(jī).成功轉(zhuǎn)化治療的最終目標(biāo)是降低腫瘤分期,增加剩余肝體積,提高挽救性手術(shù)率,但不增加手術(shù)并發(fā)癥、死亡率.

2 原發(fā)性肝癌轉(zhuǎn)化治療策略

原發(fā)性肝癌轉(zhuǎn)化治療的目的是使肝內(nèi)、外部分腫瘤消失、巨大腫瘤體積縮小、靜脈或膽管癌栓縮小、消失或滅活、未受腫瘤累及的肝臟代償性增大,增加患者手術(shù)切除或肝移植機(jī)會(huì).目前轉(zhuǎn)化治療的方法包括:(1)肝功能維護(hù);(2)未受累肝臟體積代償性增大(聯(lián)合肝臟分割和門(mén)靜脈結(jié)扎的分階段肝切除術(shù)、門(mén)靜脈栓塞術(shù)等);(3)腫瘤體積縮小、脈管癌栓縮小或滅活(包括介入治療、放療、分子靶向藥物、免疫治療等),轉(zhuǎn)化治療方法的選擇取決于患者肝功能、肝臟腫瘤的位置、大小、數(shù)目、血供、血管或膽管癌栓分布、未受累肝臟體積等情況,制定合適的轉(zhuǎn)化治療方案.

2.1 改善肝功能 HCC患者多數(shù)合并乙型或/和丙型肝炎病毒感染,或長(zhǎng)期飲酒引起肝硬變,ICC患者多合并肝內(nèi)膽管結(jié)石、腫瘤累及膽管致膽汁淤積引起肝功能損害,均導(dǎo)致肝功能失代償(Child-Pugh評(píng)分C級(jí)),使患者出現(xiàn)低蛋白血癥、凝血功能紊亂、高膽紅素血癥、骨髓造血功能障礙(貧血、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少等),不能耐受手術(shù)切除、介入治療及放療等治療.因此維護(hù)和改善患者肝功能,是原發(fā)性肝癌轉(zhuǎn)化治療的重要一環(huán),需要戒煙酒,停止接觸肝毒性藥物,給予高熱量、高蛋白質(zhì)、低脂肪飲食,靜脈補(bǔ)充葡萄糖、維生素、氨基酸等,肝內(nèi)膽汁淤積給予熊去氧膽酸,肝細(xì)胞炎癥應(yīng)用甘草酸二胺、多烯磷脂酰膽堿等保肝藥物.乙肝病毒相關(guān)肝癌患者即使HBV-DNA濃度＜2×103/L,處于低水平狀態(tài),亦應(yīng)給予抗病毒治療,若合并TBil或ALT升高,同時(shí)給予保肝和利膽治療,改善肝功能,以減少術(shù)后肝功能失代償和腫瘤復(fù)發(fā)[10].膽管梗阻患者血總膽紅素＞200 μmol/L需要及時(shí)給予膽汁內(nèi)/外引流,嚴(yán)重低蛋白血癥者給予輸新鮮血漿或人血白蛋白,輔助肝細(xì)胞修復(fù)和再生,補(bǔ)充維生素K1,糾正凝血功能紊亂;合并食管胃底靜脈曲張者口服卡維地洛降門(mén)靜脈壓力,腹腔積液引起腹內(nèi)壓增高者適當(dāng)引流腹水、利尿劑治療.經(jīng)過(guò)內(nèi)科轉(zhuǎn)化治療適時(shí)評(píng)估肝功能、肝臟儲(chǔ)備功能,一旦肝功能達(dá)到Child-Pugh評(píng)分A或B級(jí),及時(shí)行手術(shù)切除、介入治療或放療等治療.

2.2 增大剩余肝體積的轉(zhuǎn)化治療 許多原發(fā)性肝癌患者因腫瘤巨大毗鄰重要脈管結(jié)構(gòu)需行大范圍肝切除,導(dǎo)致剩余肝臟體積(future 1iver remnant,FLR)不足而無(wú)法行一期根治性切除,FLR不足是影響肝切除術(shù)后肝功能衰竭和圍手術(shù)期死亡的決定性因素[11].保證足夠的FLR是決定肝腫瘤切除手術(shù)的關(guān)鍵因素之一,目前主要用于增大FLR體積方法包括聯(lián)合肝臟分割和門(mén)靜脈結(jié)扎的分階段肝切除術(shù)(associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy,ALPPS)和門(mén)靜脈栓塞術(shù)(portal vein embolization,PVE),ALPPS術(shù)通過(guò)阻斷患側(cè)肝臟的門(mén)靜脈主干及健側(cè)肝臟來(lái)源的交通支,使健側(cè)肝臟獲得足夠的門(mén)靜脈血流和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì),術(shù)后1-2 wk左右誘導(dǎo)FLR增生率高達(dá)47%-192%,日增生體積高于PVE(4.4 mL/d±4.8 mL/dvs3.66 mL/d±2.2 mL/d),且兩期手術(shù)間隔時(shí)間短(術(shù)后2 wk左右),能最大程度減少腫瘤進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn),腫瘤切除率達(dá)95%-100%,高于PVE(66%)[12-14].Wang等[15]計(jì)劃實(shí)施ALPPS治療初期不可切除的原發(fā)性肝癌,第一期手術(shù)使殘余肝體積增加了56.8%,82%患者成功完成了第二期手術(shù),1年、3年總生存率分別為64.2%和60.2%,但ALPPS屬于創(chuàng)傷較大手術(shù),且短時(shí)間內(nèi)需要進(jìn)行兩次手術(shù),術(shù)后膽漏發(fā)生率為20%-24%,術(shù)后感染發(fā)生率為20%-23%,術(shù)后肝功能衰竭發(fā)生率高達(dá)15%-22%[16,17],雖然目前有一些改良的ALPPS技術(shù)(如繞肝提拉帶、射頻或微波輔助ALPPS,腹腔鏡或機(jī)器人輔助ALPPS等)在一定程度上減少了ALPPS術(shù)創(chuàng)傷和圍手術(shù)期并發(fā)癥[18-21],但對(duì)肝癌患者仍然帶來(lái)較大的創(chuàng)傷,因此應(yīng)嚴(yán)格限制原發(fā)性肝癌患者ALPPS術(shù)應(yīng)用指征:年齡＜60歲,肝功能正常(Child-Pugh A級(jí),ICG-R15＜10%),FLR不足(正常肝臟,FLR/SLV＜30%;伴有慢性肝病和肝損傷,FLR/SLV＜40%),一般狀態(tài)良好,無(wú)嚴(yán)重肝硬化、脂肪肝和門(mén)靜脈高壓癥[22-24],在實(shí)施ALPPS時(shí),如果二期術(shù)前患者M(jìn)ELD評(píng)分＞10分者建議延遲第二步手術(shù)[25],加強(qiáng)圍手術(shù)期機(jī)體臟器功能維護(hù),積極處理并發(fā)癥,降低圍手術(shù)期死亡率.

PVE技術(shù)采用經(jīng)皮穿刺應(yīng)用鋼圈或a-氰基丙烯酸正丁酯(N-butyl a-cyanoacrylate,NBCA)膠等栓塞劑栓塞患側(cè)門(mén)靜脈,誘導(dǎo)健側(cè)肝臟組織增生,PVE治療4 周后患者肝臟體積總體增加10%-12%,二期肝切除成功率為60%-80%,并發(fā)癥發(fā)生率約10%-20%[26-28].與ALPPS相比,PVE后栓塞對(duì)側(cè)肝臟增生時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng)(4-6 wk),在此期間20%以上患者因腫瘤進(jìn)展或FLR增生體積不足而失去手術(shù)機(jī)會(huì)[29,30].為克服PVE缺點(diǎn),Peng等[31]采用NBCA膠栓塞患側(cè)門(mén)靜脈及末梢分支,使其兼具ALPPS肝臟快速增生和PVE的微創(chuàng)效應(yīng),二期肝切除率提高至84%左右,平均等待時(shí)間縮短至2-3 wk.PVE聯(lián)合肝動(dòng)脈栓塞化療(transarterial chemoembolization,TACE)能進(jìn)一步促進(jìn)FLR增生率(12%),顯著高于單用PVE(8%),能夠更好地控制腫瘤進(jìn)展,提高腫瘤切除率(97%),顯著提高5年存活率(43%-72%),降低5年腫瘤復(fù)發(fā)率(37%-61%)[32,33].PVE聯(lián)合肝靜脈栓塞(hepatic vein embolization,HVE)顯著誘導(dǎo)FLR增生(28.9%),優(yōu)于單獨(dú)PVE增生率(13.3%),3年存活率為45.1%[28,34].與ALPPS相比,PVE具有較小創(chuàng)傷,但并非適合于任何原發(fā)性肝癌患者,對(duì)于栓塞側(cè)門(mén)靜脈有癌栓,腫瘤廣泛轉(zhuǎn)移,合并嚴(yán)重的門(mén)靜脈高壓癥和凝血功能障礙等肝癌患者禁忌[35].當(dāng)剩余肝臟體積＜30%時(shí)宜行ALPPS,當(dāng)剩余肝臟體積＞30%且＜40%時(shí)宜行PVE[36].因此對(duì)于FLR不足的原發(fā)性肝癌患者,應(yīng)結(jié)合患者年齡、腫瘤、機(jī)體臟器功能等情況,選擇合適的增加FLR體積的方法,適時(shí)進(jìn)行影像學(xué)評(píng)估,及時(shí)進(jìn)行肝腫瘤切除.

2.3 縮小腫瘤體積、滅活大血管或膽管癌栓的轉(zhuǎn)化治療 對(duì)于腫瘤負(fù)荷大或大血管、膽管癌栓無(wú)法根治性切除/肝移植的PLC患者,如果不進(jìn)行積極地治療,患者預(yù)后極差,晚期HCC患者門(mén)靜脈癌栓(portal vein tumor thrombus,PVTT)發(fā)生率高達(dá)44%-62.2%,膽管癌栓為1.2%-9%[37,38],合并PVTT,中位生存時(shí)間為2-4 mo,合并肝靜脈或下腔靜脈癌栓,自然病程1-8 mo,合并膽管癌栓,中位生存4.3 mo[39-41].因此對(duì)于此類(lèi)肝癌患者需要采取積極的治療方法,爭(zhēng)取手術(shù)切除或肝移植機(jī)會(huì),延長(zhǎng)患者生存期.

2.3.1 全身化療:不可手術(shù)切除的晚期HCC患者應(yīng)用FOLFOX4方案全身化療,與單用阿霉素相比,患者中位無(wú)進(jìn)展生存期(median progression-free survival,mPFS)分別為2.93 mo和1.77 mo,客觀反應(yīng)率(objective response rate,ORR)分別為8.15%和2.67%,總生存期(overall survival,OS)分別為6.47 mo和4.9 mo[42].Kaseb等[43]對(duì)84例不可切除性HCC患者采用順鉑、阿霉素、5-氟尿嘧啶和IFNα-2b聯(lián)合治療方案,其中33%患者轉(zhuǎn)化治療后行根治性肝腫瘤切除.雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑方案較FOLFOX4方案對(duì)晚期原發(fā)性肝癌的疾病控制率(disease control rate,DCR)顯著提高(56.76%vs40.54%)[44].Zaanan等[45]采用GEMOX化療方案(吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑)治療進(jìn)展期HCC,8.5%患者成功降期后行肝腫瘤根治性切除.Le等[46]采用吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑治療74例不可切除的ICC,6個(gè)療程后39例(53%)患者成功轉(zhuǎn)化手術(shù)切除.表明隨著高效化療藥物的研制和聯(lián)合臨床應(yīng)用,在晚期原發(fā)性肝癌轉(zhuǎn)化治療中發(fā)揮重要的治療作用.

2.3.2 介入治療:TACE通過(guò)破壞腫瘤血供從而誘導(dǎo)腫瘤缺血,化療藥物通過(guò)腫瘤血管直接注入腫瘤組織,形成腫瘤組織局部高濃度藥物環(huán)境,碘油栓塞腫瘤滋養(yǎng)末梢血管,協(xié)同抑制腫瘤生長(zhǎng),已成為進(jìn)展期肝癌治療的主要方法之一.但由于碘油清除過(guò)快,達(dá)不到長(zhǎng)久栓塞的目的,同時(shí)藥物在碘化油中迅速釋放,不能在腫瘤組織內(nèi)長(zhǎng)時(shí)間保持較高濃度,導(dǎo)致TACE術(shù)后腫瘤完全壞死比例相對(duì)較低(1.7%-6.6%)[47].Fan等[48]采用TACE治療不可手術(shù)切除HCC患者轉(zhuǎn)化為肝臟腫瘤切除率為18.1%.藥微球能夠吸附化療藥物,使化療藥物持續(xù)地作用于腫瘤內(nèi)部,而且微球在體內(nèi)不降解,能長(zhǎng)久栓塞腫瘤血管,進(jìn)一步提高TACE的療效,王浩等[49]術(shù)前應(yīng)用攜載表柔比星藥物洗脫微球肝動(dòng)脈栓塞治療進(jìn)展期肝癌,76.7%患者降期至符合UCSF標(biāo)準(zhǔn),53.3%患者降期至符合米蘭標(biāo)準(zhǔn),成功降期后進(jìn)行了肝移植.Affonso等[50]術(shù)前采用載藥微球肝動(dòng)脈栓塞治療超過(guò)米蘭標(biāo)準(zhǔn)肝癌患者,34.4%患者成功降期后行肝移植,與符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的肝癌患者相比,肝移植術(shù)后OS(73.5%vs72.3%)和無(wú)瘤生存率(62.1%vs74.8%)無(wú)顯著性差異.TACE治療的局限性在于栓塞術(shù)后腫瘤微環(huán)境改變,缺氧誘導(dǎo)因子上調(diào),使血管內(nèi)皮細(xì)胞和血小板源生長(zhǎng)因子增加,誘導(dǎo)腫瘤新生血管的形成,導(dǎo)致腫瘤生長(zhǎng)、肝外轉(zhuǎn)移等不良結(jié)果而影響療效[51,52].因此TACE聯(lián)合酪氨酸激酶受體抑制劑索拉非尼能夠抑制腫瘤細(xì)胞增殖和血管新生,14.8%患者成功轉(zhuǎn)化實(shí)施肝腫瘤切除,術(shù)后1、2、3年的無(wú)瘤存活率分別為76.2%、52.4%、43.6%[53].肝動(dòng)脈灌注化療(hepatic arterial infusion chemotherapy,HAIC)與傳統(tǒng)的TACE不同,HAIC以腫瘤滋養(yǎng)動(dòng)脈持續(xù)灌注以?shī)W沙利鉑為主的化療藥物(如FOLFOX方案、GEMOX方案等)48-72 h,使局部腫瘤組織持續(xù)維持高濃度化療藥物,提高化療藥物殺滅腫瘤效果.Lee等[54]應(yīng)用HAIC治療進(jìn)展期HCC患者,11.7%患者轉(zhuǎn)化后行肝腫瘤切除,中位OS為(37±6.6) h.HAIC 聯(lián)合索拉非尼治療合并有門(mén)靜脈分支或主干癌栓的HCC患者,6.48%患者轉(zhuǎn)化成外科手術(shù)切除,優(yōu)于單用索拉非尼治療(0.4%),且聯(lián)合治療患者中位OS 為13.37 mo,PFS為7.03 mo,優(yōu)于單純索拉非尼治療中位OS(7.13 mo),PFS為2.6 mo[55].HAIC聯(lián)合三維適形放療治療HCC合并門(mén)靜脈癌栓患者,有效率為61.5%,17.3%不能手術(shù)切除的HCC患者轉(zhuǎn)化為手術(shù)切除,術(shù)后1、2、3年OS分別為100%、100%、71%,優(yōu)于非手術(shù)患者(50%、20%、18%)[56].Chong等[57]采用放療聯(lián)合肝動(dòng)脈灌注5-氟尿嘧啶治療HCC合并門(mén)靜脈一級(jí)分支或二級(jí)分支癌栓的患者,26.5%患者降期轉(zhuǎn)化后再手術(shù)切除,術(shù)后中位生存期顯著優(yōu)于直接手術(shù)的患者(62 movs15 mo).Massani等[58]應(yīng)用HAIC(5-FU+奧沙利鉑)治療11例不可切除ICC患者,4-12個(gè)周期(平均8個(gè)周期)后3例(27.3%)進(jìn)行肝腫瘤切除,術(shù)后病理證實(shí)70%腫瘤發(fā)生壞死.經(jīng)肝動(dòng)脈放療栓塞(transarterial radioembolization,TARE)是將載有發(fā)射β射線的釔-90(90Y)玻璃微球選擇性注入肝動(dòng)脈,放射性微球因無(wú)法通過(guò)腫瘤的毛細(xì)血管床而聚集在腫瘤組織,其發(fā)出的β射線對(duì)靶腫瘤具有細(xì)胞毒性作用,由于β射線在肝組織內(nèi)的穿透能力只有2.5 mm,在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)對(duì)正常肝臟組織損傷較小[59].TARE后57% HCC患者腫瘤縮小,因門(mén)靜脈癌栓對(duì)放療較為敏感,癌栓內(nèi)的癌細(xì)胞能被β射線迅速殺滅,即使術(shù)中癌栓內(nèi)癌細(xì)胞脫落到正常肝臟,由于癌細(xì)胞活性降低,難以增殖存活,對(duì)門(mén)靜脈癌栓具有顯著的治療作用[60].Lau等[61]采用90Y微球聯(lián)合PIAF化療方案(順鉑+密拓蒽醌+5-氟尿嘧啶+干擾素)治療不能切除HCC,17.8%患者成功降期接受手術(shù)切除,5年生存率為57%.不可切除的ICC,10.8%-21.6%患者經(jīng)90Y 微球TARE轉(zhuǎn)化治療后接受肝腫瘤切除[62,63].由于放療對(duì)腫瘤細(xì)胞殺傷作用的滯后性,TARE治療3-6 mo后腫瘤壞死范圍仍會(huì)增加,因此中晚期原發(fā)性肝癌患者行TARE后腫瘤對(duì)TARE的應(yīng)答率高于TACE(61%vs37%),TARE治療后降期接受手術(shù)成功率高于TACE(58%vs31%)[64].Tabone等[65]應(yīng)用90Y微球TARE治療24例合并門(mén)靜脈癌栓不可手術(shù)HCC患者,5例(20%)轉(zhuǎn)化后接受肝腫瘤切除,術(shù)后中位OS為30個(gè)月.Riby等[66]應(yīng)用90Y微球TARE治療19例不可切除ICC,100%成功降期接受肝腫瘤切除,術(shù)后中位OS與I期手術(shù)切除ICC相似(32.3 movs45.9 mo).Labgaa等[67]應(yīng)用TARE治療319例不能手術(shù)切除HCC,10.03%患者降期成功后行根治性手術(shù),其中22例行肝移植術(shù),10例行肝腫瘤切除,術(shù)后中位OS超過(guò)41.5 mo.臨床研究表明針對(duì)不同患者選擇TACE、HAIC、TARE等局部介入治療是進(jìn)展期原發(fā)性肝癌降期轉(zhuǎn)化治療的重要治療方法之一.

2.3.3 放療:三維適形放療采用精準(zhǔn)定位腫瘤靶區(qū)發(fā)射X射線使癌細(xì)胞核的DNA 鏈發(fā)生斷裂,抑制癌細(xì)胞增殖分裂、殺滅癌細(xì)胞,不能手術(shù)切除的HCC患者經(jīng)體外放療后,23%患者轉(zhuǎn)化為二期手術(shù)切除[68].Assalino等[69]對(duì)侵犯大血管的HCC進(jìn)行治療,局部放療能夠控制腫瘤負(fù)荷、縮小腫瘤體積,66.7%患者經(jīng)局部放療后血管浸潤(rùn)完全消退,成功接受肝移植術(shù).立體定向放射治療(stereotactic body radiation therapy,SBRT)治療HCC合并PVTT侵犯門(mén)靜脈右支、左支或主干,12例患者獲得PVTT降期(PVTT從程式分型的Ⅲ型降至Ⅱ型或從Ⅱ型降至I型),新輔助放療聯(lián)合肝腫瘤切除術(shù)后1年、1.5年和2年的OS分別為75.2%、43.9%和27.4%,優(yōu)于單純手術(shù)切除43.1%、16.7%和9.4%[70].Yeh等[71]回顧性分析106例合并PVTT的HCC患者接受調(diào)強(qiáng)放療,其中癌栓位于門(mén)靜脈主干30例次,門(mén)靜脈右支71例次,門(mén)靜脈左支37例次,12例(11.3%)患者成功降期接受手術(shù)切除,2年總生存率為66.7%,中位OS為30 mo,顯著優(yōu)于未能手術(shù)切除的患者.提示門(mén)靜脈癌栓對(duì)放療較為敏感,癌栓內(nèi)癌細(xì)胞能迅速被X射線殺傷或滅活,即使術(shù)中癌栓內(nèi)癌細(xì)胞脫落到剩余肝臟,由于癌細(xì)胞活性降低使其難以增殖存活,降低了術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn).Shui等[72]對(duì)門(mén)靜脈廣泛癌栓無(wú)法手術(shù)的HCC患者行SBRT治療,5.7%患者成功降期轉(zhuǎn)化接受肝腫瘤切除.采用放療聯(lián)合肝動(dòng)脈灌注5-氟尿嘧啶化療治療合并PVTT的HCC,放療靶區(qū)包含門(mén)靜脈癌栓和肝臟腫瘤,13.2%患者成功降期接受肝腫瘤切除,術(shù)后5年生存率為49.6%,未切除患者僅為9.8%[73].TACE聯(lián)合放療不可切除HCC患者,11.1%患者成功轉(zhuǎn)化接受肝腫瘤切除[74].Sumiyoshi等[75]應(yīng)用調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合S-1治療7例不可手術(shù)的ICC患者,5例患者(71.4%)進(jìn)行肝腫瘤切除,術(shù)后生存6-58 mo(平均28.8 mo).肝臟腫瘤及血管/膽管癌栓進(jìn)行局部放射治療,不僅能夠控制腫瘤生長(zhǎng),而且能夠縮小或滅活癌栓,提高進(jìn)展期原發(fā)性肝癌患者的手術(shù)切除率或肝移植機(jī)會(huì),尤其聯(lián)合介入治療、分子靶向藥物等方法能夠顯著提高轉(zhuǎn)化治療效率.

2.3.4 分子靶向藥物治療:Ras/Raf/Mek/ERK、Pl3K/Akt/雷帕霉素靶蛋白(mTOR)等信號(hào)通路相關(guān)分子、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR)、血小板源性生長(zhǎng)因子受體(plateletderived growth factor receptor,PDGFR)和表皮生長(zhǎng)因子受體(epithelial growth factor receptor,EGFR)等在肝癌組織中過(guò)表達(dá),參與腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲,在原發(fā)性肝癌發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中具有重要生物學(xué)作用,亦是原發(fā)性肝癌分子靶向藥物治療的分子基礎(chǔ)[76,77].分子靶向藥物是針對(duì)腫瘤的特異性分子靶點(diǎn)設(shè)計(jì)的有針對(duì)性地抗腫瘤治療,具有特異性強(qiáng)、正常組織細(xì)胞損傷小等優(yōu)點(diǎn),近年來(lái)研制的分子靶向藥物(如索拉非尼、樂(lè)伐替尼、瑞戈非尼、卡博替、雷莫蘆單抗等)在原發(fā)性肝癌治療中發(fā)揮重要的作用,并取得了較好的療效.研究表明成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)受體4(fibroblast growth factor receptor 4,FGF4)是索拉非尼治療反應(yīng)的一個(gè)新的候選生物學(xué)標(biāo)志物,FGF4陽(yáng)性的HCC患者應(yīng)用索拉非尼治療具有顯著的病理反應(yīng),治療前腫瘤FGFR4水平是索拉非尼、侖伐替尼等分子靶向藥物治療反應(yīng)的預(yù)測(cè)因子[78,79].Yoshimoto等[78]應(yīng)用索拉非尼治療2例FGFR4陽(yáng)性不可切除HCC患者,治療3 mo后,成功實(shí)施肝腫瘤切除,術(shù)后隨訪4.5年無(wú)腫瘤復(fù)發(fā).Barbier等[80]應(yīng)用索拉非尼治療2例HCC合并PVTT患者經(jīng)9 mo轉(zhuǎn)化治療后成功行肝腫瘤切除.Tanaka等[81]應(yīng)用侖伐替尼治療3例不可切除的HCC,6 mo后2例行肝腫瘤切除術(shù),1例行微波消融肝腫瘤治療,術(shù)后隨訪10 mo未見(jiàn)腫瘤復(fù)發(fā).單一分子靶向藥物治療進(jìn)展期HCC的ORR較低,索拉非尼為2%,侖伐替尼為24.1%[82,83],因此需要與其它治療方法(介入治療、化療、放療等)結(jié)合,以提高轉(zhuǎn)化治療效果.Vagefi等[84]應(yīng)用索拉非尼聯(lián)合局部腫瘤射頻消融治療超過(guò)米蘭標(biāo)準(zhǔn)的HCC患者,轉(zhuǎn)化治療后評(píng)估患者符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)成功進(jìn)行了肝移植術(shù).Gruenberger等[85]應(yīng)用靶向EGFR的西妥昔單抗聯(lián)合吉西他濱和奧沙利鉑三藥聯(lián)合治療不能切除的30例膽管癌患者,5例ICC患者(16.7%)降期后接受手術(shù)切除肝腫瘤,中位PFS為21.2個(gè)月.分子靶向藥物在進(jìn)展期原發(fā)性肝癌治療中發(fā)揮重要的作用,依據(jù)高通量測(cè)序技術(shù)等檢測(cè)肝癌組織和血液基因表達(dá)變化,選擇合適的分子靶向藥物,尤其聯(lián)合介入治療、放療、化療等治療方法,具有協(xié)同增效作用.

2.3.5 免疫治療:免疫功能障礙是肝癌發(fā)生和轉(zhuǎn)移的重要因素,免疫治療通過(guò)調(diào)節(jié)特異性免疫反應(yīng)抑制或殺死腫瘤細(xì)胞,打破免疫耐受,增強(qiáng)機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫排斥反應(yīng),延緩腫瘤進(jìn)展,降低腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的能力.目前常用的免疫治療方法如腫瘤疫苗(致敏樹(shù)突狀細(xì)胞疫苗和多肽疫苗)、過(guò)繼性細(xì)胞療法(NK、CIK、CTL、CAR-T細(xì)胞等)、免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICIs),CTLA-4抑制劑、PD-1、PD-L1抑制劑等在腫瘤部位重新激活T細(xì)胞或抑制特異性T細(xì)胞的活化,從而抑制腫瘤生長(zhǎng)[86].PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗治療進(jìn)展期HCC,中位OS為12.5 mo,ORR為13.8%,6 mo總生存率為74.4%[87].單獨(dú)使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑的有效率僅為10%-30%,因此需要與其它治療方法(介入治療、放療、化療、分子靶向藥物等)聯(lián)合,達(dá)到協(xié)同增效的作用[88].分子靶向藥物(貝伐單抗)和PD-1抑制劑(阿替利珠單抗)聯(lián)合應(yīng)用治療HCC應(yīng)答率約為30%[89].納武單抗(nivolumab,PD-1抑制劑)聯(lián)合伊匹木單抗(ipilimumab,CTLA-4抑制劑)治療不可手術(shù)切除的HCC患者,ORR為80%,DCR為100%[90].Sun等[91]采用不同酪氨酸激酶抑制劑(阿帕替尼、侖伐替尼)加抗PD-1抗體(帕博利珠單抗、信迪利單抗等)治療不可手術(shù)的HCC患者,18.3%患者轉(zhuǎn)化為手術(shù)切除切除,5例術(shù)后病理證實(shí)完全緩解.免疫治療尤其免疫檢查點(diǎn)抑制劑的研制和臨床應(yīng)用,為進(jìn)展期原發(fā)性肝癌治療帶來(lái)新的曙光,依據(jù)肝癌組織、血液中腫瘤突變負(fù)荷(tumor mutation burden,TMB)、微衛(wèi)星不穩(wěn)定(microsatellite instability,MSI)、錯(cuò)配修復(fù)基因(mismatch repair,MMR)、γ-干擾素、腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞、PD-1和/PD-L1等表達(dá)變化,選擇不同免疫治療方法,且與分子靶向藥物、放療、化療、介入治療等方法的聯(lián)合應(yīng)用,在原發(fā)性肝癌轉(zhuǎn)化治療中發(fā)揮越來(lái)越重要的作用.

3 原發(fā)性肝癌轉(zhuǎn)化治療手術(shù)切除或肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移的預(yù)防

原發(fā)性肝癌轉(zhuǎn)化治療能夠縮小腫瘤,但不能完全殺滅腫瘤細(xì)胞,轉(zhuǎn)化治療后行手術(shù)切除肝腫瘤或肝移植,術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率為40%-80%[92,93].腫瘤直徑＞5 cm、多發(fā)腫瘤結(jié)節(jié)無(wú)包膜、門(mén)靜脈/肝靜脈癌栓和微血管侵犯(microvascular invasion,MVI)等高危因素是肝癌患者術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素[94].Wang等[95-97]在肝癌術(shù)后應(yīng)用索拉非尼,結(jié)果發(fā)現(xiàn)應(yīng)用索拉非尼的HCC患者術(shù)后復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組(29.4%vs70.7%),多因素分析提示索拉非尼是術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的獨(dú)立影響因素,術(shù)后應(yīng)用索拉非尼能夠減少腫瘤復(fù)發(fā),顯著改善患者PFS及OS.對(duì)超越米蘭標(biāo)準(zhǔn)HCC患者肝移植術(shù)后應(yīng)用索拉非尼預(yù)后優(yōu)于吉西他濱[98].對(duì)于具有高危因素的原發(fā)性肝癌患者術(shù)后積極序貫TACE治療,能夠有效降低腫瘤復(fù)發(fā)率,提高患者術(shù)后OS和無(wú)瘤生存率［99］.TACE和放療對(duì)肝癌患者免疫系統(tǒng)部分或完全抑制,促使HBV大量復(fù)制再激活,再激活率達(dá)20%-30%,尤其血清HBV DNA＞1.0×104拷貝/mL時(shí),增加HBV再激活和腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[100,101],因此轉(zhuǎn)化治療肝腫瘤切除或肝移植術(shù)后需要繼續(xù)抗乙肝病毒治療,降低術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率.分子靶向藥物、免疫治療在預(yù)防原發(fā)性肝癌手術(shù)切除或肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移中作用報(bào)道較少,仍需要多中心、大樣本的臨床研究,相信隨著基礎(chǔ)研究和臨床工作的不斷深入,篩選有效的分子標(biāo)志物作為評(píng)估預(yù)防復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移治療的預(yù)測(cè)因子,未來(lái)在預(yù)防肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移中將發(fā)揮重要的生物學(xué)作用.

4 結(jié)論

轉(zhuǎn)化治療為部分術(shù)前評(píng)估不可切除原發(fā)性肝癌患者創(chuàng)造了手術(shù)切除或肝移植的機(jī)會(huì),而且成功轉(zhuǎn)化并實(shí)現(xiàn)手術(shù)治療的肝癌患者與無(wú)轉(zhuǎn)化手術(shù)切除的患者術(shù)后5年生存率(24.9%-57%和30%-60%)相近[48,102].但轉(zhuǎn)化治療僅使8%-18%術(shù)前評(píng)估不切除肝癌患者成功實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化接受手術(shù)切除[61],因此根據(jù)原發(fā)性肝癌患者具體情況,由放射科、放療科、病理科、腫瘤內(nèi)科、腫瘤外科等科室組成多學(xué)科診療團(tuán)隊(duì)(multidisciplinary team,MDT),制定個(gè)體化的聯(lián)合、序貫轉(zhuǎn)化治療方案,以達(dá)到最佳的治療效果.隨著新的化療藥物、分子靶向藥物和免疫治療藥物的研制,以及不同治療方案的臨床實(shí)踐,使原發(fā)性肝癌轉(zhuǎn)化治療適應(yīng)證、方案得到更好的優(yōu)化,術(shù)后預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移的方案更加完善,不僅能夠顯著提高轉(zhuǎn)化治療后原發(fā)性肝癌手術(shù)切除或肝移植率,而且延長(zhǎng)患者長(zhǎng)期生存期,改善患者預(yù)后,造福于更多的原發(fā)性肝癌患者.