1例卡瑞利珠單抗致反應(yīng)性毛細(xì)血管增生癥分析

程曉金 李小江

摘要：1例63歲晚期肝癌男性患者使用卡瑞利珠單抗3周期后出現(xiàn)反應(yīng)性毛細(xì)血管增生癥（以下簡(jiǎn)稱RCCEP），期間未使用其他藥物，查閱相關(guān)文獻(xiàn)考慮與卡瑞利珠單抗相關(guān)。

關(guān)鍵詞：卡瑞利珠單抗;反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管增生癥;不良反應(yīng)

【中圖分類號(hào)】R543 ?【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A ?【文章編號(hào)】1673-9026（2021）14--01

1 病例資料

患者男性，69歲，體重60kg，主因“間斷上腹部不適1年4月，乏力1周”入院，患者因上腹部不適于2019年4月就診于天津市第三中心醫(yī)院，查CT回報(bào)：肝左外葉占位伴囊壁異常強(qiáng)化結(jié)節(jié)，囊腺癌伴出血，肝內(nèi)多發(fā)異常強(qiáng)化結(jié)節(jié)，肝S8段稍低密度結(jié)節(jié)--肝癌？轉(zhuǎn)移性病變？，遂住院行介入療法1次。后就診于天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院行PET-CT檢查，確診為肝惡性腫瘤，遂于2019年7月、10月于天津市第三中心醫(yī)院行介入療法。2019年10月起間斷后口服索拉非尼治療，2020年5月出現(xiàn)四肢末端圓形紅斑，考慮為靶向治療導(dǎo)致的手足綜合征而停藥。患者于2020年9月1日于天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院行卡瑞利珠單抗200mg靜脈滴注，d1，q21d，用藥后未見明顯不良反應(yīng)，觀察病情穩(wěn)定后出院。后分別于2020年9月22日、2020年10月13日行卡瑞利珠單抗輸注治療2周期?；颊哂?020年10月20日發(fā)現(xiàn)右側(cè)面頰部及左鎖骨下皮膚出現(xiàn)3個(gè)紫色珍珠樣增生物，大小不等，最大者約5×5mm，質(zhì)軟，有蒂，黏膜表面無(wú)破潰，予消毒后紗布包扎，局部涂敷云南白藥處理。后病情未見好轉(zhuǎn)，增生物可見破潰出血，考慮為反應(yīng)性毛細(xì)血管增生癥，未給予特殊處置，2周后增生物停止出血且逐漸縮小，復(fù)查CT，療效評(píng)價(jià)為SD，繼續(xù)原劑量給予卡瑞利珠單抗，增生物未再次出現(xiàn)。

使用卡瑞利珠單抗3周期后

2周后增生物自然消失

2 不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

本患者晚期肝細(xì)胞癌，EGFR、ALK 檢測(cè)基因突變陰性，使用卡瑞利珠單抗3周期后，患者右側(cè)面頰部及左鎖骨下皮膚出現(xiàn)3個(gè)紫紅色珍珠樣增生物，伴少量出血，患者復(fù)查CT，療效評(píng)價(jià)為SD，建議繼續(xù)以原劑量給予卡瑞利珠單抗。根據(jù)諾氏藥物不良反應(yīng)評(píng)估量表，本例卡瑞利珠單抗導(dǎo)致RCCEP的評(píng)分為 8 分，很可能有關(guān)。

3 討論

3.1 RCCEP是卡瑞利珠單抗治療的常見不良反應(yīng)

卡瑞利珠單抗（艾瑞卡）是一種高選擇性、高親和力、人源化的抗PD-1 IgG4 單克隆抗體，目前廣泛用于霍奇金淋巴瘤、肝癌、非小細(xì)胞肺癌、食管癌，且針對(duì)B細(xì)胞淋巴瘤、鼻咽癌、胃/胃食管交界處癌等開展了臨床試驗(yàn)研究[1]。RCCEP是臨床應(yīng)用PD-1/PD-L1單抗治療腫瘤時(shí)所誘發(fā)的皮膚免疫不良反應(yīng)，在卡瑞利珠單抗單藥治療中發(fā)生率較高。RCCEP主要發(fā)生于體表皮膚，極少數(shù)情況下可能發(fā)生在其他部位如口腔粘膜、牙齦、眼結(jié)膜等。常表現(xiàn)為紅痣型、珍珠型、桑椹型、斑片型和瘤樣型，病變位于真皮網(wǎng)狀層，皮膚結(jié)節(jié)活檢可見毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞增大、增多，管腔內(nèi)可見單個(gè)或多個(gè)紅細(xì)胞，或伴有間質(zhì)纖維化[2]。曲文書等[3]對(duì)于17項(xiàng)卡瑞利珠的臨床研究進(jìn)行了匯總分析，共納入2016例晚期癌癥患者，其中有1059例接受卡瑞利珠單藥治療，834例（ 78. 8%）發(fā)生了RCCEP ，大多數(shù)為 1-2級(jí)（824例，77.8%） 。2017年，王鋒等[4]首次報(bào)道卡瑞利珠單抗治療原發(fā)性肝癌時(shí)發(fā)生RCCEP的情況，單藥組RCCEP的發(fā)生率為77. 1%（ 27/35） ，卡瑞利珠聯(lián)合阿帕替尼組和卡瑞利珠聯(lián)合FOLFOX4方案組的RCCEP發(fā)生率分別為33. 3%（2/6）和61.1%（11/18），提示單獨(dú)應(yīng)用卡瑞利珠單抗時(shí)RCCEP的發(fā)生率較高，而聯(lián)合抗腫瘤血管生成藥或化療藥時(shí)RCCEP的發(fā)生率明顯降低。

除此之外，Guo Gui Sun[5]等納入了29例一線化療后使用卡瑞利珠單藥的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，發(fā)現(xiàn)RCCEP患者的ORR高于未出現(xiàn)RCCEP的肺癌患者（60%比28.6%）。提示RCCEP 尚可作為一種臨床生物標(biāo)志物，用來(lái)預(yù)測(cè)卡瑞利珠單抗的療效，其機(jī)制可能為RCCEP提示卡瑞利珠單抗激活機(jī)體免疫功能的程度呈正相關(guān)。

3.2 卡瑞利珠單抗引起RCCEP的發(fā)生機(jī)制

卡瑞利珠單抗引起RCCEP發(fā)生的確切機(jī)制至今仍不清楚，但是已知免疫機(jī)制與血管生成機(jī)制之間存在著密切的關(guān)聯(lián)性。有研究發(fā)現(xiàn)卡瑞利珠單抗可能通過(guò)激活HIF-1a/VEGF通路上調(diào)VEGF水平，并刺激下游信號(hào)通路ERK和p38MAPK，促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)[6]，提示VEGF的反饋性上調(diào)在毛細(xì)血管增生的發(fā)生過(guò)程中發(fā)揮重要作用;另一項(xiàng)研究[2]顯示RCCEP活檢組織中 VEGF-A明顯上調(diào)，病變組織毛細(xì)血管周圍出現(xiàn)大量CD4+T細(xì)胞、M2巨噬細(xì)胞，IL-4的表達(dá)水平升高，由此推測(cè)可能是由于PD1抑制劑阻斷免疫抑制通路導(dǎo)致免疫應(yīng)激性血管反應(yīng)，刺激 CD4+ Th2 細(xì)胞分泌 IL-4 和 GM-CSF，促進(jìn)皮膚內(nèi)常駐M0型巨噬細(xì)胞向M2型分化擴(kuò)增，M2型巨噬細(xì)胞[7]可在缺氧的腫瘤微環(huán)境中分泌多種促血管生成因子及趨化因子，刺激皮膚毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生良性增生。這一推測(cè)解釋了卡瑞利珠單抗聯(lián)合抗腫瘤血管生成藥物明顯降低RCCEP發(fā)生率的原因。

3.3 RCCEP的治療

RCCEP往往具有自限性，多數(shù)在用藥一段時(shí)間后或停藥后可自行消退或者減輕。然而，臨床上有極少數(shù)患者可發(fā)生3級(jí)及以上RCCEP，從而導(dǎo)致免疫治療被迫中斷，不利于腫瘤疾病的控制。目前 RCCEP的治療手段較少，其分級(jí)及管理[8]如下：

4 總結(jié)

卡瑞利珠單抗是一種新型的抗 PD-1單抗，具有良好的抗腫瘤作用，但隨之而來(lái)的是新的不良反應(yīng)的發(fā)生，RCCEP是臨床應(yīng)用卡瑞利珠單抗治療腫瘤時(shí)所誘發(fā)的最常見的皮膚免疫不良反應(yīng)，臨床相關(guān)報(bào)道較少，常規(guī)西醫(yī)治療手段較少，且效果一般，本文對(duì)1例使用卡瑞利珠單抗后出現(xiàn)RCCEP的晚期肝癌病例進(jìn)行分析討論，以期為卡瑞利珠單抗導(dǎo)致的RCCEP治療提供參考。但由于本研究?jī)H為個(gè)案報(bào)道，缺乏代表性，尚有待于進(jìn)一步臨床及內(nèi)在分子機(jī)制的基礎(chǔ)研究。

參考文獻(xiàn)：

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作者簡(jiǎn)介：程曉金，女，1995年9月，河北省邯鄲市，漢族，碩士研究生，天津中醫(yī)藥大學(xué)研究生院2019級(jí)中醫(yī)內(nèi)科專業(yè)，研究方向：中醫(yī)腫瘤學(xué)