偏頭痛與腦小血管病相關(guān)性的研究進(jìn)展

于欣洋，董妍，畢鵬翔，蘇曉男，崔家寧，郭艷芹

（牡丹江醫(yī)學(xué)院，黑龍江 牡丹江）

0 引言

偏頭痛是一種臨床常見的慢性神經(jīng)血管性疾患，其患病率在男女比例中各不相同，女性為3.30%～32.60%，男性為0.7%～16.1%，該病任何年齡均可發(fā)病，首次發(fā)病多于13歲左右，青春期前的兒童的發(fā)病率不高，約為4%，男女相差不大；而后期，女性發(fā)生率高于男性，約40歲前后達(dá)到高峰，該病會影響患者的生活質(zhì)量[1]。腦小血管病是臨床常見的腦部血管疾病，隱匿起病、緩慢發(fā)展、部分可急性發(fā)作，因其復(fù)雜的臨床表現(xiàn)，容易造成診斷以及治療上的漏診以及誤診的麻煩[2]。腦小血管病是累及大腦的小動脈、毛細(xì)血管以及小靜脈的一組病因及機(jī)制不同的病理綜合征[3]，特點(diǎn)是磁共振成像的典型影像學(xué)改變，包括白質(zhì)高信號、腔隙性梗死、微出血等，且腦小血管病可以導(dǎo)致全世界大約五分之一的卒中，并且是認(rèn)知能力下降的主要原因[4]。根據(jù)2013年的STRIVE標(biāo)準(zhǔn)，腦小血管病的主要影像學(xué)標(biāo)志物包括有新近皮質(zhì)下小梗死、血管源性腔隙、血管源性白質(zhì)高信號、血管周圍間隙、腦微出血、腦萎縮[5]。

偏頭痛以及腦小血管病是臨床上較為常見的神經(jīng)性、血管性疾病，兩者之間的關(guān)系是相互和復(fù)雜的，且存在著相似的發(fā)病機(jī)制，偏頭痛與每種腦小血管病的影像學(xué)表現(xiàn)均存在著相關(guān)性。有大量文獻(xiàn)支持偏頭痛，特別是伴有先兆的偏頭痛，尤其是伴有視覺先兆的偏頭痛及不伴先兆的偏頭痛都是與腦小血管病密切相關(guān)的。但兩者之間的機(jī)制仍然有待闡明[6]。

1 偏頭痛與新近皮質(zhì)下小梗死及腔隙（Lacunar Infarction, LI）

新近皮質(zhì)下小梗死為顯示穿支動脈供血區(qū)的新發(fā)腔隙性梗死，頭部MRI上軸位切面顯示急性期梗死直徑＜20 mm，冠狀位或矢狀位通?？沙^20 mm，在頭部DWI上可檢出病灶，新近皮質(zhì)下小梗死通常不指內(nèi)囊部位的多個(gè)穿支動脈，病灶直徑超過20 mm的梗死；而是指具有明確病因的因脈絡(luò)膜前動脈閉塞最終導(dǎo)致的尾狀核梗死[7]。目前，有系列研究說明偏頭痛與小梗死之間的關(guān)系，例如，偏頭痛患者腦改變的流行病危險(xiǎn)因素分析1（Cerebral Abnormalities in Migraine,an Epidemiological Risk Analysis 1, CAMERA-1）研究就證明了偏頭痛患者，無論是有先兆或是無先兆偏頭痛患者，其后循環(huán)區(qū)小腦梗死的發(fā)生率高于對照組（5.4%:0.7%；P=0.02；校正后的OR=7.1；95% CI為 0.9～55）[8]。而這種相關(guān)性尤其是在年輕（年齡≤45歲）的先兆偏頭痛的女性中更為明顯，并且在女性偏頭痛患者中，偏頭痛還被認(rèn)為是心血管疾病的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素[9]。無癥狀腔隙性梗死的主要病理變化包括血管壁病變、血液成分或血流動力學(xué)改變，而血管壁異常及內(nèi)皮功能障礙可能為其與偏頭痛之間的可能的發(fā)生機(jī)制[10]。

2 偏頭痛與腦白質(zhì)病變（White Matter Lesion, WML）

腦白質(zhì)病變在頭部MRI上定義為：在T1或T2、FLAIR序列上呈高信號。有時(shí)還可按照累及范圍大小，對白質(zhì)病變程度進(jìn)行分級，其中最為常見的為FAZEKAS分級方法[11]。白質(zhì)高信號是偏頭痛患者的常見癥狀。據(jù)研究報(bào)道，結(jié)構(gòu)性大腦變化，包括腦白質(zhì)病變，腦內(nèi)灰質(zhì)和白質(zhì)區(qū)域的體積變化，在偏頭痛患者中比在對照組中更常見，且這一結(jié)果在有先兆偏頭痛中尤為突出[12]，且偏頭痛患者患腦白質(zhì)病變的可能性是對照組的2～4倍[13]。一項(xiàng)由Zhang Q報(bào)道的研究結(jié)果表明了偏頭痛與腦白質(zhì)病變的這種相關(guān)性的原因可能是靜息腦血流的改變，這可以通過某些代謝物的變化來解釋。研究結(jié)果顯示：與對照組相比，在具有白質(zhì)高強(qiáng)度高負(fù)荷的先兆偏頭痛患者中，其靜息腦血流是顯著降低的（P=0.03）[14]。目前已知的偏頭痛與腦白質(zhì)病變之間的發(fā)病機(jī)制可能包括有腦內(nèi)血流的低灌注、血腦屏障的破壞、微栓塞、凝血激活和內(nèi)皮功能障礙以及靜息腦血流的改變等等。但在青少年偏頭痛患者中，兩者的發(fā)病機(jī)制可能就與動脈硬化因素的關(guān)系較弱[15]。

3 偏頭痛與擴(kuò)大的血管周圍間隙（Expanded Peri Vascular Space, EPVS）

血管周圍間隙在頭部MRI上被定義為：沿著血管走行或是包繞血管的間隙，穿過灰質(zhì)或白質(zhì)，是在血管周圍的液體間隙，內(nèi)有液體，與腦脊液信號類似。血管周圍間隙是是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的正常解剖結(jié)構(gòu)，通常＜2 mm，但有時(shí)可以擴(kuò)張，擴(kuò)張后即為異常結(jié)構(gòu)，常導(dǎo)致疾病[16]。血管周圍間隙的擴(kuò)張與生理衰老、高血壓和癡呆有關(guān)[17]。一項(xiàng)研究報(bào)道了兒童偏頭痛患者在頭部MRI上顯示為擴(kuò)大的血管周圍間隙的比例要高于無偏頭痛患者，并且對于頭部MRI上顯示為擴(kuò)大的血管周圍間隙的兒童來說，其最先出現(xiàn)的癥狀也可能正是頭痛和癲癇[18]。據(jù)一項(xiàng)最新的國外研究表明，偏頭痛發(fā)生機(jī)制之一-皮層擴(kuò)散抑制可導(dǎo)致血管周圍間隙的擴(kuò)大，這可能是皮層擴(kuò)散抑制影響了血管周圍間隙外壁的星形膠質(zhì)細(xì)胞，從而導(dǎo)致組織間液流動緩慢，最終導(dǎo)致血管周圍間隙的擴(kuò)大[19]。關(guān)于兩者之間的機(jī)制，目前國內(nèi)外眾多學(xué)者仍在進(jìn)一步的研究當(dāng)中。

4 偏頭痛與腦微出血（Cerebral Micro Bleed, CMB）

腦微出血（Cerebral Micro Bleed, CMB）定義為：在磁共振平掃（MRI）及磁敏感加權(quán)成像（Susceptibility Weighted Imaging, SWI）上顯示為小圓形或卵圓形的邊界清楚均質(zhì)性的信號缺失灶，病灶直徑2～5 mm，且為腦實(shí)質(zhì)圍繞。目前越來越多的研究表明微出血可能與其他病變也有相關(guān)性，如：一項(xiàng)由Wilson教授等牽頭的來自全球多個(gè)研究中心的研究結(jié)果表明，微出血在預(yù)測缺血性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作中的作用要高于預(yù)測顱內(nèi)出血，即其對于預(yù)測缺血性腦血管事件可能更為重要[20]；而偏頭痛與腦微出血，尤其是幕下微出血之間存在著相關(guān)性，一項(xiàng)旨在探討腦微出血是否在偏頭痛患者中更為常見的研究結(jié)果顯示，與對照組相比，幕下微出血在無先兆偏頭痛患者中更為普遍（14%:4%；P=0.048），且與沒有高血壓或糖尿病的對照組相比，幕下CMB在偏頭痛伴高血壓（11%:2%；OR=6.1[1.5-25]；P=0.01）或偏頭痛伴糖尿病（25%:4%；OR=7.5[1.4-41]；P=0.02）的受試者中更為普遍；除此之外，有研究還發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，偏頭痛患者更容易同時(shí)出現(xiàn)梗死和微出血。

5 偏頭痛與總腦小血管負(fù)荷（Total Small Vessel load, TSVD）

評估腦小血管病時(shí)，可能存在腦小血管病的多種影像學(xué)表現(xiàn)同時(shí)存在于同一患者的情況，這可能對于評估患者的病情帶來諸多挑戰(zhàn)。所以在2013年，提出了總SVD負(fù)荷這一概念?？係VD負(fù)荷最適合評估腦小血管病，并且最有可能在確定的風(fēng)險(xiǎn)因素之外改進(jìn)對臨床結(jié)果的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測。一項(xiàng)研究偏頭痛與總SVD負(fù)荷之間相關(guān)性的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，偏頭痛組與對照組的總CSVD負(fù)荷具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)一步設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示總CSVD負(fù)荷是偏頭痛的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[22]。

目前認(rèn)為，偏頭痛的發(fā)病機(jī)制為神經(jīng)血管失調(diào)，而其中降鈣素基因相關(guān)肽（Calcitonin Generelated Peptide,CGRP）的釋放和由此產(chǎn)生的血管擴(kuò)張和神經(jīng)源性炎癥是偏頭痛的基礎(chǔ)，刺激腦內(nèi)三叉神經(jīng)節(jié)可使降鈣素基因相關(guān)肽（Calcitonin Generelated Peptide, CGRP）升高[23]。

偏頭痛與腦小血管病的影像學(xué)表現(xiàn)之間相互影響，互為因果，未來還需要更多大規(guī)模、大樣本量的實(shí)驗(yàn)研究來探索兩者之間的相關(guān)性及發(fā)病機(jī)制，以期對兩種疾病的預(yù)防提供新思路。