射頻消融聯(lián)合無水乙醇注射治療肝細胞癌的現(xiàn)狀

廖軻，常明*，龐澆安

(1.廣西中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，廣西 南寧 530000；2.廣西中醫(yī)藥大學，廣西 南寧 530000)

0 引言

根據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構(gòu)顯示全球肝癌新發(fā)病例數(shù)為91萬例，位居惡性腫瘤發(fā)病第6位。肝癌位居我國癌癥發(fā)病率第五位，死亡率第二位[1]。目前肝細胞癌的病因及確切分子機制尚不清楚。但是就近些年相關(guān)研究表示，認為HCC的致病因素主要包括乙肝病毒感染(hepatitis B virus，HBV)、丙肝病毒感染(hepatitis C virus，HCV)、黃曲霉毒素以及各種原因?qū)е碌母斡不葑兌蒣2]。外科手術(shù)是肝細胞癌治療的金標準[3]，但是由于原發(fā)性肝癌起病隱匿，發(fā)展迅速，大部分患者就診時都處于中晚期，而我國肝癌患者大部分在乙肝、肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)病，往往失去手術(shù)根治性切除的機會[4]。肝移植雖然可以根治肝細胞癌，但是基于肝源稀少、手術(shù)復雜、費用高等因素，肝移植在中國的臨床應(yīng)用并沒有得到醫(yī)務(wù)人員的廣泛青睞。目前，臨床常用的介入治療方案主要有肝動脈化療栓塞(TACE)、射頻消融術(shù)(radio-frequency ablation，RFA)、無水乙醇注射(percutaneous ethanol injection，PEI)、微波固化消融、冷凍消融、激光高熱等。近年來提倡根據(jù)患者的基本情況及腫瘤的發(fā)病情況發(fā)病部位，取其優(yōu)勢，將各種方法結(jié)合起來的綜合治療。而射頻消融術(shù)和經(jīng)皮無水乙醇注射是被普遍認可的治療方法[5]。本文就射頻消融聯(lián)合無水乙醇注射的原理、適應(yīng)證、臨床研究等做一綜述。

1 RFA-PEI治療肝癌的應(yīng)用結(jié)合原理

射頻消融術(shù)主要是借助B超和CT等影像學技術(shù)對肝臟灶病變部位進行精準定位，以便確認電極針的進針位置是否安全。同時，還能更大程度上降低毗鄰肝臟周圍的重要器官受到損傷的幾率。確認好穿刺點之后便在病灶組織處插入射頻電極針，通過發(fā)出高頻射頻電波(460kHz)讓肝臟病灶組織產(chǎn)生高溫，產(chǎn)生的高溫可達60℃-120℃。這種溫度下可使腫瘤細胞蛋白發(fā)生變性、壞死，從而達到有效殺滅腫瘤細胞以及消融病灶組織[6]。與此同時，由于肝癌病灶供血系統(tǒng)異常豐富，我們還可利用高頻射頻電波產(chǎn)生的高溫對其進行損毀，讓腫瘤細胞壞死的更加徹底，從而提高臨床療效、降低癌癥復發(fā)概率[7]。采用PEI治療肝細胞癌的原理是利用無水乙醇脫水作用使患者靶區(qū)的癌細胞脫水凝固壞死，同時讓穿刺靶區(qū)內(nèi)的血管發(fā)生血栓進而閉塞，再協(xié)同蛋白質(zhì)變性等因素，使腫瘤壞死，因肝癌組織與周圍肝硬化組織相比較為松軟，通常還有包膜覆蓋，因此在注射后乙醇可有效彌散于腫瘤區(qū)域[8-10]。RFA、PEI兩者有著療效高、創(chuàng)傷小、并發(fā)癥風險低、恢復快、成本低廉等優(yōu)點，但美中不足的是單獨行RFA治療時病灶損毀范圍十分有限，可能還會造成肝癌病灶組織殘留等問題[11-12]。同時，肝細胞癌的位置是一項重要因素，研究者將鄰近(≤5mm)大血管、膽管、膽囊、胃腸或膈肌的位置定義為難治位置[13]。而PEI因腫瘤細胞內(nèi)可能存在的纖維間隔、腫瘤細胞非均勻密度、注射時壓力非均力及細胞凝固壞死形成的假包膜都能影響酒精的彌散度，從而影響腫瘤完全消融壞死率以及生存率。

所以將RFA+PEI兩者結(jié)合可優(yōu)勢互補，以獲得更大的凝固壞死范圍。注射乙醇破壞腫瘤內(nèi)血管會降低“散熱”效應(yīng)，誘發(fā)更大的凝固壞死?？梢允闺姌O周圍的組織不易碳化，進一步促進熱傳導[14]。RFA對于臨近心臟、膽管、膽囊、胃腸道、門靜脈、肝靜脈、膈肌等危險部位的病灶存在熱損傷和消融不徹底的風險，而無水乙醇因為具有“散熱效應(yīng)”和對病灶組織“不易炭化”等優(yōu)勢。所以RFA聯(lián)合PEI被認為是更優(yōu)的治療策略，使病灶消融得更徹底[15-17]。Huang等臨床觀察發(fā)現(xiàn)RFA-PEI聯(lián)合治療，RFA成功率為100%，1年和2年的總存活率分別為93.1%和 88.1%[18]。Kurokohchi等研究顯示RFA+PEI可以在較小的功率下形成更大的消融區(qū)，從而降低患者術(shù)后腫瘤的復發(fā)率[19]。

2 RFA-PEI治療適應(yīng)證與禁忌證

2.1 RFA-PEI適應(yīng)證

研究發(fā)現(xiàn)RFA、PEI各自的適應(yīng)證相似。其中，對于﹤2cm肝細胞癌的，RFA組治療與手術(shù)切除的患者取得相似的療效。但是RFA受腫瘤部位的限制，當癌灶直徑>3 cm時，癌灶的局部復發(fā)率不僅會急劇上升還對危險部位的腫瘤消融不徹底且易留殘癌[20]。RFA+PEI能擴大消融范圍，例如>5cm的轉(zhuǎn)移性肝細胞癌也能取得良好的臨床治療效果[21]。相關(guān)研究報道腫瘤大小、瘤灶位置等因素對后期腫瘤復發(fā)率的高低有著明顯的正相關(guān)關(guān)系[22]。以往認為肝臟腫瘤接近心臟、膈肌、膽囊、胃腸道、大血管等為RFA的禁忌或相對禁忌。隨著臨床經(jīng)驗的積累和先進影像學技術(shù)的輔助。腫瘤毗鄰這些 “危險部位” 逐漸不再是以往的“禁區(qū)”[23]。Jarnagin等[24]認為危險部位腫瘤結(jié)節(jié)不是RFA的適應(yīng)證，對距離膈肌、膽囊、胃腸、食管、心臟、第一肝門區(qū)及肝表面5mm以內(nèi)的腫瘤灶，完全性較差、術(shù)后并發(fā)癥多，復發(fā)率高。不少研究認為人工胸腔、腹腔積液可拓寬危險部位腫瘤RFA的適應(yīng)證，但總體效果仍較差。但是近年相關(guān)研究提出了不同意見，位于肝臟穹窿部近膈肌處等特殊部位的肝細胞癌，RFA雖在穿刺過程中產(chǎn)生的高溫可能對膈肌、周圍器官造成不可逆轉(zhuǎn)的熱損傷。但通過建立人工腹水、胸水使肺部和肝臟膈頂分離可有效解決上述問題，結(jié)果顯示射頻治療成功率可達100%[25]。韓玥等對32例肝癌患者行 RFA 治療，結(jié)果顯示完全消融率高達93.5%。同時，術(shù)后未出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥及死亡等病例[26]。也在一定程度上證明人工腹水、胸水可以有效提高 RFA治療近膈肝癌的效果。值得注意的是，如果患者近期有過腹部手術(shù)病史并且形成嚴重的腹腔粘連、腹腔-胸腔積液滲漏等并發(fā)癥，此時建立人工腹水、胸水的作用將會受到抑制。事實上，Iwai等認為對于肝臟穹窿部、近膈肌處的腫瘤可在建立人工胸水的基礎(chǔ)上繼續(xù)行RFA治療[27]。盡管前期常規(guī)的超聲檢查讓某些特殊部位的腫瘤無法充分顯影，但是通過人造胸水并在超聲引導下可使得原本位于肝穹窿部的癌灶得以充分顯影，在一定程度上避免了開腹及腔鏡射頻消融帶來的一系列弊端。Maurizio等[28]研究發(fā)現(xiàn)PEI和RFA對5年生存率小于2cm的HCC治療同樣有效，但是從患者的累積和局部復發(fā)率來看，RFA治療效果優(yōu)于PEI。遺憾的是，目前RFA+PEI治療肝HCC的臨床療效優(yōu)劣對比尚缺乏足夠的循證學依據(jù)，后期仍需要研究人員進行大樣本的臨床隨機對照試驗去進一步證實。Nakaji等[29]通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)PEI由于臨床穿刺路徑過長可能會使癌灶的復發(fā)率上升。而通過某些影像學技術(shù)，例如在超聲內(nèi)鏡的引導下對癌灶進行精準定位，找到安全有效的穿刺點以便縮短穿刺路徑，從而降低局部復發(fā)率。PEI相對來說禁區(qū)較RFA少，但對于3cm的HCC治療效果RFA較好。此外，有研究證實RFA+PEI能優(yōu)勢互補從而提高臨床療效，究其原因[14-16]①首先注射無水乙醇使的腫瘤細胞發(fā)生脫水反應(yīng)進而凝固性壞死，后行RFA時可有效延遲了腫瘤組織的“炭化”，在促進熱能傳播的同時也提高消融效果；②PEI后行RFA，RFA術(shù)中的高頻射頻波能使癌灶組織內(nèi)的離子高速震動從而摩擦升溫，使的癌細胞的細胞膜的通透性隨著溫度的上升變化，利于無水乙醇的擴散，使消融范圍更加廣泛、癌灶邊緣壞死得更加徹底；③而無水乙醇因在揮發(fā)過程具有“散熱效應(yīng)”等優(yōu)勢，使得RFA在治療靠近心臟、膽囊、結(jié)腸、大動脈血管、膈肌等危險部位的腫瘤組織時極大的降低了熱損傷風險。

2.2 RFA-PEI的禁忌證

隨著科技的發(fā)展及操作技術(shù)的成熟，RFA-PEI禁忌證有所減少，但目前尚無統(tǒng)一標準，一般主要是：①合并心、肝、腎、肺、腦等重要臟器功能不全的患者；②穿刺路徑的風險性高；③合并門脈癌栓者；④對酒精過敏者；⑤大量胸水、腹水、黃疸及嚴重出血傾向的晚期肝癌患者[30]。

3 RFA-PEI穿刺途徑及操作方法

3.1 穿刺途徑

目前RFA-PEI主要三種穿刺途徑，超聲、CT引導經(jīng)皮穿刺，腹腔鏡下，開腹直視下。由于影像學引導下經(jīng)皮穿刺操作簡單、經(jīng)濟、安全性高、定位準確、不需要特殊設(shè)備、術(shù)后并發(fā)癥少、術(shù)后恢復快等特點，目前在臨床上易被廣大醫(yī)患接受，而使用最廣泛，本文重點討論B超引導下經(jīng)皮穿刺。

3.2 操作方法

術(shù)前完善肝功能、凝血功能、血常規(guī)、CT等相關(guān)檢查，常規(guī)術(shù)前準備。對大腫瘤及特殊部位的病灶術(shù)前討論評估。

RFA操作：患者取臥位或側(cè)臥位，首先行常規(guī)B超檢查，精準確定癌灶位置，局部2%利多卡因麻醉成功后，無菌消毒、鋪巾，采用18G-21G單束射頻針或集束射頻針，在B超監(jiān)測下選擇安全有效的進針路徑和穿刺方向，將電極針穿刺入腫瘤。啟動射頻發(fā)生器，由2cm開始，達到預(yù)定溫度(50℃-100℃)后繼續(xù)推送電極，逐漸擴大消融范圍。針值得注意的是，術(shù)者在操作過程中要結(jié)合癌灶的體積、位置、形態(tài)不斷調(diào)節(jié)電極針方向，進行多方位、疊加式治療，使得消融范圍超過腫瘤外緣5mm-1cm，并且消融時間保持在10-12min和不宜超過預(yù)定溫度，以防引起癌灶以外的正常組織發(fā)生“炭化”“氣化”。關(guān)閉射頻發(fā)生器，待射頻針逐漸冷卻后方可退回到針鞘內(nèi)。隨后在退針的同時并對針道進行消融，待射頻在完全退出針道后方可對患者局部進行消毒包扎。

PEI操作：行無菌消毒、鋪巾、局麻后，使用18G帶芯肝穿刺針，在B超引導下經(jīng)皮穿刺入腫瘤內(nèi)并緩慢注射無水乙醇。B超可顯示自針尖向四周擴張的強回聲團，待強回聲團超過腫瘤邊界的0.5-1.0cm后，停止注射。注射完畢后插入針芯，稍停數(shù)秒后，緩慢且有序的將穿刺針尖拔至腫瘤邊緣，再停數(shù)秒，繼續(xù)退針至肝包膜1-1.5cm處，B超監(jiān)視強回聲團有無改變以防止無水乙醇溢出，最后將穿刺針完全拔出。目前臨床用于計算瘤體的無水乙醇注射總量主要有以下三種方案①V：4/3π(r+0.5)3，V乙醇體積量，r為腫瘤病變半徑，0.5cm為安全邊界[31]；②按腫瘤直徑：無水乙醇注射量=1cm：1mL；③回歸方程：Y-2.885X(當腫瘤直徑<5cm時)、Y-1.805X(當腫瘤直徑≥5cm時)，(X為腫瘤最大直徑，單位為cm；Y為注射乙醇量，單位為m1)[32]。過程中采用多點、全方位注射，使無水乙醇能夠充分均勻的浸潤整個瘤體，從而提高療效。RFA+PEI是將兩種操作方式序貫結(jié)合起來，但其先后順序要跟據(jù)術(shù)前討論情況決定，對于大腫瘤及特殊部位的病灶，可先行PEI后行RFA。

4 RFA-PEI的臨床效果

自肝癌綜合治療觀念提出后，人們對肝癌個體化治療有了進一步的認識，國內(nèi)外學者先后發(fā)表許多相關(guān)的資料。RFA+PEI在治療晚期、轉(zhuǎn)移性肝癌時能夠延長患者的生存期和降低癌灶的局部復發(fā)率，取得了令人滿意的臨床療效。有研究報道在治療老年HCC時采用RFA+PEI方案，僅引起短暫的肝臟損傷、明顯改善機體免疫抑制狀態(tài)，同時還在一定程度上抑制炎癥因子反應(yīng)，對于老年肝細胞癌患者預(yù)后及生存有著積極意義[33]。張凱等對15個臨床對照試驗、1374例肝細胞癌患者mate分析發(fā)現(xiàn)：對比患者生存率、腫瘤完全壞死率、局部復發(fā)率，RFA+PEI組的臨床療效均優(yōu)于RFA組。但要進一步評估患者的長期療效、安全性仍然需要更多的樣本量以及高質(zhì)量的臨床研究來驗證[34]。。陳欣菊等報道72例患者共114個病灶(初始治療時)，行RFA+PEI治療，術(shù)中并發(fā)癥少，2 例術(shù)中肝包膜下少量出血，出血率為2.8%[16]。從上述學者的研究我們不難發(fā)現(xiàn)：超聲引導下RFA聯(lián)合無水乙醇注射治療小肝癌可取得了十分可觀的臨床療效。同時，還具有并發(fā)癥發(fā)生率低，改善患者肝功能，促進恢復的優(yōu)勢。

5 小結(jié)與展望

綜上所述，RFA聯(lián)合PEI具有臨床操作簡單、創(chuàng)傷范圍小、定位精準、消融范圍廣、術(shù)后并發(fā)癥少、費用低廉等優(yōu)勢點，是一種易于被廣大醫(yī)務(wù)工作者及患者接受的有效的肝癌綜合治療方式。目前，RFA聯(lián)合PEI治療肝癌被廣泛應(yīng)用于臨床治療當中，禁忌證較單純的RFA適應(yīng)證擴大，完全消融率高，值得在臨床推廣。