青少年鼻咽癌的特點(diǎn)及治療現(xiàn)狀

黎確，何世宇，鐘雙宇，黃嘉良

（桂林醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院，廣西 桂林 541000）

關(guān)鍵字：鼻咽癌；青少年；放射治療；靶向治療

0 引言

鼻咽癌在青少年群體中的發(fā)病率極低，是青少年當(dāng)中一種罕見(jiàn)的惡性腫瘤。由于其局部晚期疾病的發(fā)病率高，其未分化的組織學(xué)及其與EB 病毒的密切聯(lián)系使其不同于成人形式的疾病。NPC 青少年的治療策略遵循為成人制定的指南[1]。作為主要治療手段的放射療法已被證明對(duì)青少年鼻咽癌有效，尤其是在早期階段。隨著放射生物學(xué)和靶區(qū)描繪的進(jìn)步，放射治療技術(shù)已經(jīng)從二維放射技術(shù)發(fā)展到三維放射技術(shù)，然后發(fā)展到調(diào)強(qiáng)放射技術(shù)(IMRT)，這增加了腫瘤照射覆蓋率，更好地保留了正常組織結(jié)構(gòu)。目前臨床上采用聯(lián)合化療和放療(RT)的綜合治療辦法，大多數(shù)兒科研究報(bào)告的總生存率超過(guò)75%[2,3]。但是，由于年齡的特殊性，在臨床研究中年齡小于18 周歲的鼻咽癌患者往往未被納入臨床研究之中[4]。因此，目前對(duì)于這一特殊群體的最佳治療方案仍不清楚，需要更多的臨床依據(jù)來(lái)指導(dǎo)治療策略的制定。青少年鼻咽癌患者作為一個(gè)特殊群體，具有自身的臨床特征，如發(fā)病率低、并發(fā)疾病少、預(yù)后較好等。目前報(bào)道中提出在青少年鼻咽癌治療中使用IMRT 的經(jīng)驗(yàn)顯示了非常高的局部控制率和較少的毒性反應(yīng)[5]。本文現(xiàn)就青少年鼻咽癌的臨床特征和治療進(jìn)展做一綜述，以期為青少年NPC 患者治療策略的選擇提供一些參考依據(jù)。

1 青少年鼻咽癌患者的特點(diǎn)

鼻咽癌是少數(shù)兒童和青少年人的一種惡性腫瘤，發(fā)病率較低，在中國(guó)的發(fā)病率約為0.1% 至2.3%[6-7]。文獻(xiàn)報(bào)道顯示[8]，在20 歲以上的人群中，發(fā)病率與年齡遞增呈正相關(guān)性，45～60 歲左右達(dá)到峰值，主要癥狀包括鼻咽腫塊(32.3%)、頭痛(21.5%)和鼻塞(15.2%)。除此之外，頸部淋巴結(jié)腫大也是常見(jiàn)癥狀，大多數(shù)青少年病例確診時(shí)已經(jīng)是晚期。

病理類型方面，大多數(shù)兒童鼻咽癌被歸類為世界衛(wèi)生組織(WHO)第三類未分化癌，并經(jīng)常與EB 病毒感染有關(guān)[9]。張繼軍等人[10]對(duì)中國(guó)南方地區(qū)196 例兒童和青少年患者進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，與NPC 成人相比，NPC 兒童的組織學(xué)類型更為均勻，幾乎都是自然殺傷細(xì)胞癌。免疫組化顯示CK(AE1/AE3)、P63、CK5/6 和P40 的表達(dá)分別為100% (88/88)、93.2% (68/73)、84.1% (58/69) 和63.2% (12/19)。與成人 患者相比，所有病例顯示相似的免疫表型，所有評(píng)估病例均顯示CK (AE1/AE3)+/EBER+。這表明，青少年鼻咽癌參考成人鼻咽癌的治療方案一定程度上具有相似的效果。

治療效果方面，與成人相比青少年放化療的耐受性更好，長(zhǎng)期生存預(yù)后結(jié)局更佳。在N. LANCE DOWNING 等人的研究中[11]，青少年鼻咽癌的5 年總生存率（OS）為71%，成人鼻咽癌為58%(P=0.03)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，青少年鼻咽癌也顯示出比成年鼻咽癌更高的無(wú)復(fù)發(fā)生存率趨勢(shì)，青少年鼻咽癌5 年無(wú)復(fù)發(fā)生存率：69%，對(duì)比成人鼻咽癌：49%（P=0.056)。另有文獻(xiàn)表明，青少年的總體預(yù)后比成年人好[12-13]。青少年鼻咽癌雖然確診病例以晚期為多數(shù)，但具有較好的預(yù)后，個(gè)體化制定治療策略對(duì)提高治愈率和長(zhǎng)期療效具有重要意義。有相關(guān)的文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，青少年鼻咽癌患者中長(zhǎng)期治療可能出現(xiàn)一系列不良反應(yīng)和相關(guān)并發(fā)癥，如口腔干燥、牙齒問(wèn)題、耳毒性等表現(xiàn)較為明顯[14]。因此，需要更多回顧性研究總結(jié)治療經(jīng)驗(yàn)和前瞻性青少年鼻咽癌治療研究，為臨床一線醫(yī)生個(gè)體化治療提供更有力的依據(jù)。

2 青少年鼻咽癌的治療

2.1 放射治療（RT）

由于鼻咽癌的放射敏感性和其深層位置，放射治療是初始治療的標(biāo)準(zhǔn)方案。根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道顯示，早期鼻咽癌單純放療的5 年總生存率高達(dá)95%[15]。從早期的二維放射治療（2D-CRT）過(guò)渡到三維放射治療(3D-CRT)，特別是調(diào)強(qiáng)放射治療(IMRT)，代表了在NPC 治療上的取得了突破性進(jìn)展[16]。2D-CRT 、3D-CRT 利用兩個(gè)對(duì)穿的側(cè)野加或不加鼻前野，輻射整個(gè)鼻咽和頸部，直到達(dá)到最大耐受性；然后縮小或修改該區(qū)域以輸送剩余劑量。這種技術(shù)的一個(gè)主要缺點(diǎn)是腮腺受到損害，但有利于試圖提高腫瘤劑量。但2D-CRT、3D-CRT 的腫瘤控制率不高，遠(yuǎn)期毒副反應(yīng)更明顯，如口腔干燥[17]、吞咽困難、聽(tīng)力損傷、顳葉壞死及放射性皮炎等，目前該放療方法在臨床上已較少使用。IMRT 通過(guò)提高了腫瘤照射范圍的覆蓋率，可大幅度降低對(duì)靶區(qū)周圍敏感組織的照射劑量[8,11]，進(jìn)一步使患者獲得更高的生存率，提高腫瘤的局部控制率，減輕放療后出現(xiàn)相關(guān)的遠(yuǎn)期并發(fā)癥。劉新偉等人的研究發(fā)現(xiàn)[18]，與使用2D-CRT 治療的患者相比，青少年鼻咽癌患者經(jīng)IMRT 治療后，牙關(guān)緊閉癥(27.3% vs. 3.6%，P=0.03)和口干燥癥(37.9% vs. 10.3%，P=0.02)顯著減少?？紤]到放射治療的高敏感性，以及IMRT 在NPC 患者中顯示出較好的臨床療效，IMRT 廣泛地取代了常規(guī)的二維和三維放射治療技術(shù)[19]。雖然放射治療技術(shù)的進(jìn)步使得患者有更好的治療方案，但青少年接受的放射治療劑量與成人相當(dāng)，考慮到改善依從性、良好的預(yù)后結(jié)局和晚期嚴(yán)重并發(fā)癥的高風(fēng)險(xiǎn)，是否應(yīng)該在保證有效治療效果的同時(shí)，減少青少年治療方案中的放療劑量，以減少長(zhǎng)期放療毒性副作用，是未來(lái)值得腫瘤醫(yī)生進(jìn)一步探討的方面。

2.2 化療

化療是鼻咽癌綜合治療中的重要組成部分，通過(guò)化療增強(qiáng)了腫瘤細(xì)胞對(duì)放射治療的敏感性，及細(xì)胞毒性藥物的全身效應(yīng)以清除局部病灶及潛在轉(zhuǎn)移灶。根據(jù)美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南，進(jìn)行放療加或不加輔助化療長(zhǎng)期以來(lái)一直是局部晚期鼻咽癌的標(biāo)準(zhǔn)治療選擇。相關(guān)的一系列臨床試驗(yàn)證明，化療可以進(jìn)一步降低局部復(fù)發(fā)以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的概率，進(jìn)而延長(zhǎng)無(wú)病生存期（DFS）及總生存期（OS）[9,17]。因此，為了減少放射治療的不良反應(yīng)和增加臨床療效，對(duì)于中晚期的鼻咽癌患者，化療聯(lián)合放療仍然是標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。現(xiàn)將化療方法總結(jié)如下：

2.2.1 同步放化療

根據(jù)美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)，與單純放療相比，大劑量順鉑同步放化療后輔助化療的生存率有所提高，并且仍然是的首選標(biāo)準(zhǔn)治療方法。Puja Sahai 等人的研究中[20]，有36 名青少年患者在放射治療期間接受同步化療。該研究結(jié)果顯示：在36 名患者中有7 名(19%)出現(xiàn)3 級(jí)黏膜炎的急性發(fā)病率。其余患者有1 級(jí)或2 級(jí)黏膜炎，3年總生存率為83.7%。在趙喆等人的研究[21]同樣顯示同步放化療患者可獲得較好的臨床療效，該研究入組95 例青少年鼻咽癌病例，其中21 名患者接受同步放化療，在該研究的95 例治療方案中，數(shù)據(jù)顯示同步放化療患者的完全緩解率最高，為90.48%，中位無(wú)進(jìn)展生存期最長(zhǎng)，達(dá) 106.80 個(gè)月（95% CI：89.10～124.50個(gè)月）。該研究表明，與單純放療相比，局部晚期青少年鼻咽癌患者進(jìn)行同步放化療有更好的局部局部控制率。癌癥復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移仍然是導(dǎo)致治療失敗的原因。因此，未來(lái)進(jìn)一步研究的方向是如何提高腫瘤的復(fù)發(fā)控制率以及降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。

2.2.2 輔助化療

輔助化療可以進(jìn)一步殺死放療后殘留的腫瘤細(xì)胞，從而提高治療效果。常用化療方案有：PF 方案（PDD+5-FU）、Carboplatin+5-FU、Paclitaxel+PDD(或Carboplatin)等。目前針對(duì)青少年鼻咽癌的臨床研究中指出，局部晚期青少年NPC的主要臨床治療方案為同步放化療聯(lián)合（PDD+5-FU）的輔助化療。青少年鼻咽癌輔助化療人群和不同輔助化療方案的選擇是目前相關(guān)討論的集中熱點(diǎn)[16]。此外，從長(zhǎng)期臨床療效來(lái)看，高劑量放療對(duì)青少年造成相關(guān)的遠(yuǎn)期并發(fā)癥更為常見(jiàn)，結(jié)合減少患者遠(yuǎn)期并發(fā)癥考慮，為了達(dá)到更好的遠(yuǎn)期生存質(zhì)量，適當(dāng)減少放療劑量，配合增加輔助化療是一個(gè)值得進(jìn)一步研究的方向。個(gè)體化制定治療方案是擺在腫瘤醫(yī)生的一個(gè)難題，仍需要更多的臨床研究證實(shí)。綜上所述，成人鼻咽癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案是在同步放化療的基礎(chǔ)上加用輔助化療。是否在青少年中沿用該方案則需要更多的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證治療效益。

2.2.3 新輔助化療

新輔助化療即誘導(dǎo)化療，其目的是在放療之前先使用化療，從而配合增強(qiáng)放射治療的療效。相較應(yīng)用于放療之后的輔助化療，新輔助化療具有早期清除微轉(zhuǎn)移、縮小腫瘤體積、減輕放療毒性反應(yīng)和更好的耐受性等優(yōu)點(diǎn)。在郭巧娟等人的研究中[22]，對(duì)95 名年齡小于25 歲的局部晚期NPC(Ⅲ-IVB期)患者進(jìn)行了分析，所有患者均接受新輔助化療。4 年的總生存率（OS）和無(wú)進(jìn)展生存率(FPS)分別為90.8%和79.1%。毒性方面，最常見(jiàn)的急性毒性是黏膜炎、皮膚毒性和骨髓抑制，其中大多數(shù)發(fā)生在1 至2 級(jí)，3 至4 級(jí)急性毒性的發(fā)生率分別為20%、4.2%和14.7%。該研究表明，青少年鼻咽癌患者的治療方案中采用新輔助化療可獲得較好的效益。雖然最有效的化療方案及其在放療中的適當(dāng)時(shí)機(jī)仍有待確定，但越來(lái)越多的證據(jù)表明新輔助化療可用于局部晚期疾病患者的治療。

2.3 靶向治療

無(wú)論選擇放療還是放化療何種治療方案，都無(wú)法避免因治療引起的相關(guān)不良反應(yīng)，因此需要進(jìn)一步探索更多低毒性的治療方法。為了減少患者治療的不良反應(yīng)以及遠(yuǎn)期并發(fā)癥，分子靶向治療現(xiàn)成為了腫瘤治療的一個(gè)研究新方向。靶向治療的作用機(jī)制是針對(duì)具有已知的靶向位點(diǎn)，進(jìn)而特異性殺傷具有特定靶向位點(diǎn)的腫瘤細(xì)胞。目前在鼻咽癌中研究較多的靶點(diǎn)是表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR），針對(duì)這些靶點(diǎn)的藥物在鉑類治療效果不佳的鼻咽癌患者中已顯示出臨床療效。西妥昔單抗和尼妥珠單抗是目前國(guó)內(nèi)外應(yīng)用于鼻咽癌靶向治療的靶向藥物。

西妥昔單抗是一種表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)抑制劑。目前的研究發(fā)現(xiàn)，EGFR 具有酪氨酸激酶活性，與表皮生長(zhǎng)因子( EGF) 結(jié)合后可啟動(dòng)細(xì)胞核內(nèi)相關(guān)基因，參與EGFR 通路的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)以調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化以及增殖。上游被激活的EGFR 將信號(hào)傳導(dǎo)至下游信號(hào)通路，激活細(xì)胞有絲分裂及存活通路，如絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）和磷脂酰肌醇3 激酶（PI3K/AKT）通路。西妥昔單抗通過(guò)與配體競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合EGFR，從而阻滯其磷酸化，達(dá)到抑制MAPK 及PI3K/AKT等通路的效果，最終造成細(xì)胞凋亡、增殖抑制、基質(zhì)金屬蛋白酶及血管表皮生長(zhǎng)因子減少。此外，西妥昔單抗還可以通過(guò)介導(dǎo)抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用(ADCC)殺傷腫瘤細(xì)胞[23]。在張夢(mèng)萍等人的研究中[24]，轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)鼻咽癌由西妥昔單抗加順鉑和多西他賽組成的誘導(dǎo)治療與常規(guī)治療方案相比，顯著提高了應(yīng)答率，尤其是CR(OR，60-74%；CR，3-7%)和同期控制(OR，47%；CR，3%)。這些數(shù)據(jù)表明，在誘導(dǎo)化療方案加入西妥昔單抗可以提高患者生存率，改善預(yù)后。

尼妥珠單抗是一種針對(duì)表皮生長(zhǎng)因子(EGFR)的阻斷性單克隆抗體，通過(guò)特異性阻斷EGFR 信號(hào)通路，從而達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、血管生成、侵襲性，增強(qiáng)放化療的臨床療效[25-26]。目前已有相關(guān)的臨床研究發(fā)現(xiàn)，尼妥珠單抗治療聯(lián)合IMRT 具有良好的臨床效益，如抗腫瘤增殖、抗血管生成和促凋亡作用。王方正等人的研究[27]納入39 名患者進(jìn)行回顧性分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，在接受尼妥珠單抗聯(lián)合IMRT 治療的方案中，患者的3 年局部無(wú)復(fù)發(fā)、區(qū)域無(wú)復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處無(wú)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率分別為92.1%、89.7%以及82.5%。此外，長(zhǎng)期使用尼妥珠單抗(超過(guò)9 個(gè)周期)未導(dǎo)致3 級(jí)放射性黏膜炎(15.8%)的累積，并且在接受該治療的患者中未觀察到皮疹。在一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照研究中，在EGFR 表達(dá)的Ⅲ-Iva 鼻咽癌期患者中，誘導(dǎo)治療聯(lián)合尼妥珠單抗顯示出比單獨(dú)化療更好的反應(yīng)(77.8%對(duì)比63.0%，P=0.033)[28]。但在趙喆等人的研究中[29]，95 例青少年鼻咽癌患者被納入研究，23 例患者在同步放化療的基礎(chǔ)上加入了靶向治療。結(jié)果顯示，同步放化療聯(lián)合靶向治療相較同步放化療均未顯示出明顯優(yōu)勢(shì)。綜上所述，對(duì)于青少年鼻咽癌患者，把靶向治療納入治療策略中是否有必要，仍需進(jìn)一步的臨床研究探討驗(yàn)證。

2.4 免疫治療

未分化型EBV 陽(yáng)性的鼻咽癌通常與淋巴細(xì)胞密集浸潤(rùn)腫瘤間質(zhì)有關(guān)[30]，因此是免疫治療的一個(gè)有吸引力的靶點(diǎn)。免疫治療的作用機(jī)制為通過(guò)腫瘤免疫，采用主動(dòng)或被動(dòng)方法改變腫瘤細(xì)胞或效應(yīng)細(xì)胞的免疫學(xué)特征，從而改變機(jī)體自身的抗腫瘤免疫應(yīng)答水平，以達(dá)到抑制、殺傷腫瘤細(xì)胞的目的[31]。這種治療方法在 NPC 中有很好的發(fā)展前景，治療方式主要包括腫瘤疫苗、免疫檢查點(diǎn)抑制劑和過(guò)繼性免疫細(xì)胞療法。鼻咽癌腫瘤疫苗是在EBV 的疫苗基礎(chǔ)上，腫瘤疫苗不同于普通疫苗，它不是通過(guò)抗原特異性抗體的產(chǎn)生來(lái)起殺傷腫瘤，而是通過(guò)促進(jìn) EBV 特異性T 細(xì)胞的產(chǎn)生和臨床反應(yīng)來(lái)發(fā)揮作用[32]。療效和毒性的利弊有待進(jìn)一步研究明確。另一方面，針對(duì)鼻咽癌的免疫檢查點(diǎn)抑制劑取得了突破性進(jìn)展，在鼻咽癌的幾項(xiàng)試驗(yàn)中免疫檢查點(diǎn)抑制劑顯示出活性[33-34]。目前在臨床中應(yīng)用較廣泛的主要是針對(duì)PD-1 和CTLA-4 的抗體。PD-1 是由胞外區(qū)的IgV 結(jié)構(gòu)域、疏水性跨膜區(qū)及胞內(nèi)段組成的T 細(xì)胞上的跨膜糖蛋白，屬于免疫球蛋白超家族，其含有288 個(gè)氨基酸，其相對(duì)分子質(zhì)量為55 000～60 000，是一種重要的免疫抑制分子[35]。在一項(xiàng)meta 分析中[36]，鼻咽癌PD-1抑制劑治療，6 個(gè)月和1 年的無(wú)進(jìn)展生存期分別為49% (95%置信區(qū)間40-58%)和25% (95%置信區(qū)間19-32%)。此外，當(dāng)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者接受抗PD-1 藥物治療時(shí)，1 年的總生存率為61% (95%可信區(qū)間49-72%)。這表明，局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的鼻咽癌患者可較好的耐受抗PD-1 治療。同樣積極的治療效果也在Ma Brigette 的研究中出現(xiàn)，27 名患者中有21 名患者在20 個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)了穩(wěn)定至部分緩解的有益效果[34]。目前有關(guān)鼻咽癌的免疫治療研究還在探索中，免疫治療用于青少年鼻咽癌治療的報(bào)道尚少，需要更多的臨床循證醫(yī)學(xué)證據(jù)以指導(dǎo)免疫治療方案的制定，免疫治療是未來(lái)鼻咽癌治療不可忽視的方面。

3 小結(jié)

隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，鼻咽癌的治療需要日益增加。目前尚無(wú)青少年鼻咽癌的治療指南，其治療策略往往沿用成年人制定的指南，各個(gè)地區(qū)對(duì)于青少年鼻咽癌的治療尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)方案。單純放療在Ⅰ、Ⅱ期鼻咽癌中，無(wú)論是青少年還是在成人都已經(jīng)證實(shí)可以獲得較好的療效已經(jīng)。在晚期患者的治療中，為了減少放射治療引起的不良反應(yīng)以及遠(yuǎn)期并發(fā)癥，聯(lián)合同步放化療、誘導(dǎo)化療、輔助化療、靶向治療及免疫治療等綜合治療是一個(gè)值得進(jìn)一步探索的方向。同時(shí)，青少年鼻咽癌由于年齡小、 發(fā)現(xiàn)時(shí)多已晚期，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率高，因此在治療時(shí)需針對(duì)青少年鼻咽癌患者的治療方案應(yīng)綜合年齡、分期、合并疾病以及生物標(biāo)志物等因素靈活制定治療方案，對(duì)于有治療指征的患者，應(yīng)考慮治療不良反應(yīng)的遠(yuǎn)期影響，個(gè)體化的制定治療方案。今后在青少年鼻咽癌治療中，化療方案的優(yōu)化、治療遠(yuǎn)期不良反應(yīng)等方面仍然是一個(gè)難題，需要更多的臨床試驗(yàn)為這一特殊群體提供更合理的治療依據(jù)。