心血管疾病診療的新研究進展

李曌翔

（延邊大學(xué)醫(yī)學(xué)院，吉林 延吉 133002）

0 引言

心血管疾病是影響心臟和血管的解剖結(jié)構(gòu)和生理功能的循環(huán)系統(tǒng)疾病，其中常見的動脈粥樣硬化、高血壓、心力衰竭、冠心病、先天性心臟病、濕性心臟病等疾病正在我國居民中呈爆發(fā)式增長。本文立足于最新的心血管疾病流行趨勢，從現(xiàn)行明確的成熟的疾病誘因出發(fā)，對心血管的潛在誘因與創(chuàng)新診療方法進行報道，希望能在心血管疾病的阻擊戰(zhàn)中占領(lǐng)時代新的制高點。

1 心血管疾病的流行現(xiàn)狀

作為全球性疾病的心血管疾?。–VD），不僅在世界危重疾病發(fā)病率排行名列前茅，而且也是造成死亡的第一大原因。世界衛(wèi)生組織發(fā)布的《2020 世界衛(wèi)生統(tǒng)計》報告表明：在2016 年，4100 萬的非傳染性疾病死亡人口中，其中因心腦血管疾病死亡的人口約有1790 萬[1]。CVD 是世界安全衛(wèi)生問題的一項重大挑戰(zhàn)，國內(nèi)的CVD 發(fā)病率也是居高不下，死亡率更是占居民死亡率的40%。與發(fā)達國家（美國3 點億人口中，8400 萬的心血管患患者口）相比，以中國為首的近85%的發(fā)中國家CVD 發(fā)病率更高，是廣泛的CVD 受累群體[2]。

現(xiàn)下，我國心血管疾病有著如下的流行趨勢：患患者群廣，死亡率高，發(fā)患者群年齡層級日趨低齡化，疾病構(gòu)成愈發(fā)復(fù)雜。預(yù)估現(xiàn)在中國心血管疾病患患者口約有2.9 億人次，心血管疾病死亡率在中國患患者口死亡率中占首位，并且出現(xiàn)明顯的地域性分布：農(nóng)村人口發(fā)病率為45.91%，死亡率達309.33/10 萬；城市人口發(fā)病率為43.56%，死亡率為265.1/10萬。[3]與此同時，心血管疾病的住院費用增長使得中國衛(wèi)生經(jīng)濟體系負(fù)擔(dān)日益加重。2016，中國心血管疾病治療費用逾1000 億元。而且自1980 年～2016 年住院費用呈增長態(tài)勢，2016 年心肌梗死（AMI）次均住院費用達26056.9 元，年均增速可達7.12%[4]。如何更有效地防治、診療心血管疾病仍是橫亙在現(xiàn)代醫(yī)療體系前亟待解決的問題。

2 心血管疾病新的危險誘因

CVD 的疾病進程一般十分之長，啟動的誘因一直是醫(yī)療關(guān)注的重點，隨著時代的發(fā)展，除現(xiàn)有的明確誘因：高脂血癥、高血壓、吸煙、繼發(fā)于高血脂癥的糖尿病、高胰島素血癥、甲狀腺功能減退、腎病綜合征、肥胖、體力活動缺乏等之外，新的誘因也被證明了與CVD 明確的相關(guān)性。

2.1 血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶

高水平的血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）也是CVD 的潛在危險誘因，挪威大學(xué)的Bekkelund[5]對5413 名社區(qū)研究參與者進行了ALT 測量（其中2555 名平均年齡在60.4 歲的男，2858名平均年齡在60.6 歲女性）以多元logistic 回歸分析對其中男女組別中ALT 與CVD 危險誘因（BMI、腰臀比、總/ 高密度脂蛋白膽固醇比）的相關(guān)性進行分析。在113 名男性、188名女性ALT 異常升高者中發(fā)現(xiàn)大多數(shù)CVD 危險誘因與男性ALT 呈正相關(guān)； BMI 與ALT 相關(guān)預(yù)測男性（P=0.047）、女性（P=0.001）的CVD 發(fā)生率顯示出明顯的相關(guān)性，尤其是與BMI 呈正相關(guān)。

2.2 空氣污染物

空氣中污染物尤以近年來的霧霾對人體健康的危害受人們關(guān)注，其中的PM2.5 在心血管疾病的誘發(fā)及啟動中發(fā)揮的作用已被廣泛證實[6]。XihaoDu 等人對PM2.5 中的五種主要成分：有機物、碳黑、硫酸鹽、硝酸鹽、銨態(tài)氮與CVD 的亞臨床結(jié)果的關(guān)系進行了研究[7]。該研究借以2017 年-2019年3 月參加相關(guān)空氣污染調(diào)查的5852 名中國成語人的全國調(diào)查，以衛(wèi)星的地域性分析PM2.5 暴露量，以多變量回歸模型分析了多種主要成分與受試者血壓、空腹血糖、心電生理特性的相關(guān)性。結(jié)果表明長期暴露于PM2.5 對相關(guān)監(jiān)測指標(biāo)的水平升高顯著相關(guān)（可信區(qū)間為95%，P<0.05，差異統(tǒng)計有效）可作為PM2.5 在CVD 誘發(fā)中是潛在危險誘因的有效證據(jù)。

2.3 環(huán)境溫度

廣泛的流行病學(xué)研究中表明環(huán)境溫度（高溫/低溫）增加CVD 中的死亡率，并以死亡計數(shù)評估其在CVD 進程中的相對危險度。胡建雄等人[8]以2006-2017 年中中國364 個地區(qū)的CVD 死亡數(shù)據(jù)和同期氣象數(shù)據(jù)計算日均年壽命損失（YLL），并以滯后非線性模型和元回歸分析了溫度與YLL 率之間的關(guān)系。結(jié)果顯示，高溫、低溫顯著增加了心血管疾病的YLL 率，且冷比熱的作用更加明顯。并且相較而言，腦血管疾病在非最佳溫度引起的CVD 總YLL 率最高（47.17%），平均來說尤菲這是溫度導(dǎo)致的每CVD 死亡生命損失為1.5 年（95%CI：，1.43 年/1.99 年）。單純溫度對于CVD 誘發(fā)雖已闡明，但上述反映的數(shù)據(jù)說明溫度對于既患CVD 患者有其作為獨立誘因的臨床價值。

3 心血管疾病新的診斷手段

3.1 新的脂質(zhì)標(biāo)志在臨床中的應(yīng)用評估

鞘脂類被廣泛認(rèn)為是細(xì)胞膜的惰性成分，其廣泛的生物功能使其成為重要的生物活性分子。其中的神經(jīng)酰胺（Cer）能夠通過促進炎癥反應(yīng)介導(dǎo)的動脈粥樣硬化（AS）的過程，加快LDL 向血管壁浸潤及在相應(yīng)泡沫細(xì)胞和斑塊中的積累，在心臟代謝紊亂包括（AS 與心衰）的機制闡述上有著重要的意義[9]。在臨床的CVD 風(fēng)險評估中不同的神經(jīng)酰胺中獨特的種類（特別是Cer(d18:1/18:0),Cer(d18:1/16:0),Cer(18:1/24:1)）對心血管疾病的評估的特異性讓我們看到了Cer 作為未來心血管疾病的獨立預(yù)測因子的巨大潛力[10]。在Laaksonen 的研究中[11]，Laaksonen 表明根據(jù)Cer(d18:1/18:0),Cer(d18:1/16:0)和Cer(18:1/24:1)及其與Cer(18:0/24:1)的比值預(yù)測冠心病穩(wěn)定患者死亡的概率靈敏性超過LDL-C。

最近的研究提出了基于原有的Cer 評估基礎(chǔ)之上，合并神經(jīng)鞘髓（SM）來進一步評估CVD 風(fēng)險體系的一鞘脂類CAD（SIC）風(fēng)險評估體系[12]（包括：二氫Cer(d18:1/18:0)，Cer(d18:0/18:0)，Cer(d18:1/22:0)，Cer(d18:1/24:0)，SM(d18:1/24:1)，SM(d18:1/24:0)，SM(d18:1/18:0)，神經(jīng)鞘氨醇等），且SIC 的臨床風(fēng)險評估優(yōu)于傳統(tǒng)的LDL-C 評估體系[12]。

3.2 皮膚自身熒光的臨床應(yīng)用

在CVD 的臨床進程中心血管疾病常為糖尿病患者的并發(fā)癥，且相應(yīng)的血糖參數(shù)也常被認(rèn)為是CVD 發(fā)展進程的一個危險因素。在相關(guān)的糖尿病伴發(fā)CVD 的研究中，晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）伴隨疾病進程逐漸積累，其中包括大量的非酶促的蛋白質(zhì)、脂質(zhì)的糖基化反應(yīng)。這些AGEs 與組織蛋白在體內(nèi)交聯(lián)可導(dǎo)致血管舒縮活性下降、功能受損，血壓下降；與特定受體結(jié)合在之后被動脈壁的攝取在AS 的發(fā)生發(fā)展進程中起到了關(guān)鍵性的作用[13]?，F(xiàn)有研究表明測量皮膚熒光（SAF）可評價AGEs 的體內(nèi)積累，通過此無創(chuàng)的檢測方式檢測Ⅱ型糖尿病患者SAF 水平可以有效預(yù)測其心血管疾病的發(fā)生與死亡率[14]。在Boersma 的生命隊列研究中，對2349名Ⅱ型糖尿病患者的相關(guān)生命隊列隨訪數(shù)據(jù)使用基線SAF 測量值分析（其中2071 名患者在SAF 基線時未患CVD）。在相應(yīng)回歸分析中SAF 與CVD 事件或死亡率密切相關(guān)（OR2.59，95%CI，2.10-3.20，P<0.001）[14],且在Ⅱ型糖尿病患者的亞臨床CVD 病程監(jiān)測中SAF 的預(yù)測效果較傳統(tǒng)的膽固醇與高血壓指標(biāo)更為優(yōu)異。

3.3 胞外DNA 的臨床應(yīng)用

細(xì)胞外DNA 或稱游離DNA（cfDNA）是高度碎片化的雙鏈DNA。在正常生理條件下，可在血液、尿液、腦脊液等體液中廣泛存在并自由循環(huán)?，F(xiàn)有研究表明cf DNA 的增加是由于運動、年齡增加及病理條件（包括高血壓、AMI 等心血管疾病）[15]。導(dǎo)致cf DNA 釋放到血液的可能原因有兩種：1.壞死或凋亡引起的細(xì)胞破裂。2.囊泡運輸引起的主動釋放。cf DNA 也包括循環(huán)線粒體DNA（mtDNA），而mtDNA 則在心肌細(xì)胞炎性損傷中起著重要的指向作用。在Zemmour 的相關(guān)研究中[16]，心肌梗死后的群組與健康組相比較cfDNA 增加了50 倍，在評估釋放時，心肌梗死患者在干預(yù)前（胸痛發(fā)作后0.2h）與健康個體相比較cfDNA 顯著升高（ AVC=0.8117，P<0.001）,在12 天后cf DNA 回歸到基線水平,而傳統(tǒng)標(biāo)志的肌鈣蛋白仍處于高水平狀態(tài)。cf DNA 臨床評估相較于傳統(tǒng)評估可能更具優(yōu)越性。

4 新的治療手段

4.1 納米生物反應(yīng)型療法

作為針對CVD 的納米醫(yī)療，是指應(yīng)用各種納米材料（如聚合納米顆粒、納米膠囊、無機或納米金屬材料）整合相應(yīng)的炎癥反應(yīng)敏感的材料制成載體運載治療藥物，經(jīng)由循環(huán)特異性釋放，高效作用于病變組織的醫(yī)療技術(shù)。由于設(shè)計的納米載體能夠把靶向追蹤血管中的炎癥部位，同時具有高度控制藥物釋放的性能，因而在實現(xiàn)的心血管精準(zhǔn)治療上具有極大的潛力。宋錦璘等人[17]開發(fā)了基于功能環(huán)寡糖的ph 值和活性氧（ROS）響應(yīng)的納米顆粒用于CVD 的亞臨床研究，在相關(guān)的實驗中以球囊血管形成術(shù)的損傷大鼠模型為對象，針對模型動物血管損傷所造成的炎性反應(yīng)中酸中毒和活性氧的升高，用不耐酸的環(huán)糊精材料和對ROS 敏感的糊精材料整合而成的納米材料來運載藥物，治療大鼠。在治療中相應(yīng)的納米運載藥物表現(xiàn)出了優(yōu)異的靶向性，有效減輕了炎癥進程，緩解了病癥。值得我們注意的是以PH 和ROS 作為CVD 的炎癥反應(yīng)靶點來治療，可能靶向精確度略顯不足。但相較于傳統(tǒng)方法，納米醫(yī)療具有其明顯的優(yōu)越性。若選擇高敏感c 反應(yīng)蛋白（hsCPR）黏附分子（VCAM-A）等更具有靶向性的CVD分子來制備納米載體，可能實現(xiàn)對CVD 的精確打擊。

4.2 個性化膳食結(jié)合運動的治療方法

1969 年世界衛(wèi)生組織首次提出了運動處方一詞。之后，許多康復(fù)運動應(yīng)運而生，康復(fù)醫(yī)療也發(fā)展出了自己獨特的治療體系。20 世紀(jì)后期，許多發(fā)達國家提倡以處方式運動來作為CVD 的治療核心來應(yīng)對CVD 的發(fā)生。在臨床實踐中，這些康復(fù)治療不僅降低了藥物對患者的負(fù)擔(dān)，同時增強了患者的體質(zhì)，改善其代謝水平、心臟功能，產(chǎn)生積極的血流動力學(xué)影響[18]。與之類似的替代性療法還有膳食療法，得益于我國獨特的中醫(yī)文化，藥同源療法也多次應(yīng)用在中醫(yī)處方中。

在最近的研究，Renzo 等人[19]于2018 年5 月至2019 年7 月對52 名患有原發(fā)疾病且未服藥控制的女性進行了地中海個性化飲食療法，將患者分為超重、肥胖組，體重正常組，以德洛倫佐公式估算其基礎(chǔ)代謝率，為每位受訓(xùn)人員開出個性化醫(yī)學(xué)博士處方：每日碳水化合物占總千卡數(shù)的55%，蛋白質(zhì)占總千卡數(shù)的20%（>50%源于蔬菜），脂類占總千卡數(shù)的25%（飽和脂肪酸<10%，10%多不飽和脂肪酸（PUFA），3：1 比例中n-6/ n-3 的PUFA 比例，15%的單不飽和脂肪酸，<1%的反式脂肪酸），25 克纖維。經(jīng)過飲食和運動療法的受試者體重減輕，身體成分重塑，風(fēng)險指標(biāo)（TG/HDL，LDL-c/HDL-c，AIP，PLR 等）明顯下降[19]。如今，許多天然植萃成分在其相關(guān)次級代謝物正引起越來越多的消費者興趣，最近的許多報道中，通過分離和結(jié)構(gòu)闡明某些天然化合物（來源于植物和真菌），討論了這些生物活性分子預(yù)防和治療CVD 的可能性[20]，而其中的酢漿草（含黃酮類化合物1-9）、地衣（含阿卡諾苷，過乳酸，植酸）、銀杏（含銀杏酸，檀香酸）在我國有著悠久的食品材料的記錄，該食療結(jié)合運動療法在我國CVD的防治中有著極大的開掘潛力。

4.3 CVD 的研究展望

智能化醫(yī)療，智能化的心血管疾病診療仍處于早期的開發(fā)狀態(tài)，但其潛力毋庸置疑。智能化學(xué)習(xí)模式依托于遠(yuǎn)程醫(yī)療監(jiān)測設(shè)備，能夠精確分析、統(tǒng)籌區(qū)域性的普遍和特異性大數(shù)據(jù)資料，如病理診斷數(shù)據(jù)、體質(zhì)數(shù)據(jù)、已知的心血管疾病的危險誘因、遺傳學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)信息，便于及時篩選出心血管疾病的高危人群。在健康中國規(guī)劃中，應(yīng)進一步推進人工智能在CVD 診療中的應(yīng)用，實現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化、多樣化、具體化的數(shù)據(jù)AI 技術(shù)支持。

基因治療，現(xiàn)實的臨床實踐中，由于基因的復(fù)雜龐大的組態(tài)體系，成熟而精準(zhǔn)的基因治療很難在臨床利益上取得長足發(fā)展，且與CVD 相關(guān)的直接治療成果難以直接以藥物與介入式治療技術(shù)在基礎(chǔ)醫(yī)療上進行普及，但基因治療的深入研究可以解析出CVD 的“本質(zhì)”，是未來研究的導(dǎo)向。在藥物研究上，藥物基因?qū)W以相應(yīng)的功能基因組學(xué)和分子藥理學(xué)作為基礎(chǔ)，能從信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白基因、藥物作用受體基因、藥物耐受基因多態(tài)性結(jié)合藥動、效、藥理機制，更加精確的把控個體受于不同藥物的影響。在未來，隨著基因組學(xué)的深入研究，我們能夠?qū)VD“劣根性”實現(xiàn)精準(zhǔn)打擊。

5 總結(jié)

20 世紀(jì)的基礎(chǔ)醫(yī)療建設(shè)已逐漸著眼于基礎(chǔ)醫(yī)療體系中，重視心血管疾病的社區(qū)預(yù)防，已經(jīng)為心血管疾病的防治打下了堅實的基礎(chǔ)。面對當(dāng)前的疾病負(fù)擔(dān)，立足于現(xiàn)有的技術(shù)，實現(xiàn)創(chuàng)新驅(qū)動醫(yī)療發(fā)展，把握現(xiàn)有治療的有效性之上，探究新的誘因發(fā)現(xiàn)、新的技術(shù)手段和新的醫(yī)療模式，以此來決勝心血管疾病。