急性疾病與肌少癥的相關(guān)性研究及未來展望

李曉磊，任天順通信作者，夏斌

(西安醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，陜西 西安 710000)

0 引言

肌肉減少癥日益被認(rèn)為是一個重大問題，尤其是在人口老齡化的發(fā)達(dá)國家。2018 年初，歐洲老年人肌少癥工作組總結(jié)了近10 年肌少癥基礎(chǔ)和臨床研究的最新成果，將肌少癥重新定義為：一種進(jìn)行性、廣泛性的，與跌倒、骨折、身體殘疾和死亡不良后果發(fā)生的可能性增加有關(guān)的骨骼肌疾病。肌少癥現(xiàn)在已正式被確認(rèn)為是一種肌肉疾病，其診斷代碼是ICD10-MC[1]。在EWGSOP2 的定義中，已經(jīng)建立了新的診斷標(biāo)準(zhǔn)：肌少癥的特征是握力低（女性<16kg，男性<26kg），肌肉質(zhì)量低（女性<6.0kg/m2，男性<7.0kg/m2）[2]。

與急性疾病相關(guān)的肌少癥，我們又可稱之為“急性肌少癥”，是近期被提出的一個新的概念，旨在研究住院患者，尤其是因?yàn)楦鞣N急性疾病而入住ICU 病房的危重癥患者肌肉狀態(tài)和肌肉功能的顯著變化[3]。我們將急性肌少癥定義為在重大生理應(yīng)激事件(如急性疾病、手術(shù)、創(chuàng)傷或燒傷)發(fā)生后28 天內(nèi)肌肉質(zhì)量和肌肉功能的變化。急性肌少癥的發(fā)生率目前還不清楚，但可以確定的是，與社區(qū)相比，在任何時(shí)候住院的患者中符合急性肌少癥標(biāo)準(zhǔn)的比例都更高。

這可能與住院時(shí)間延長、康復(fù)需要和社會護(hù)理需要增加有關(guān)[4,5]。危重病患者會出現(xiàn)嚴(yán)重的骨骼肌無力和身體殘疾，這種情況至少會持續(xù)5 年。但其入住重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）之后的肌肉消耗時(shí)間進(jìn)程和潛在的病理生理機(jī)制仍缺乏確切的了解[6]。在嚴(yán)重疾病等應(yīng)激狀態(tài)下，需要加速合成肝臟中的急性期蛋白和參與免疫功能和傷口愈合的蛋白，這是從疾病中恢復(fù)所必需的。合成這些蛋白所需的前體氨基酸會導(dǎo)致肌肉蛋白分解，并且報(bào)告證實(shí)，在疾病的急性期，骨骼肌和全身蛋白質(zhì)的迅速和顯著流失每天高達(dá)3%[7,8]。這些研究強(qiáng)調(diào)了保存肌肉質(zhì)量的重要性，特別是在急性疾病中。急性肌少癥是一個重要的問題，也是未來研究的重要領(lǐng)域。

1 急性疾病相關(guān)性肌少癥

因急性疾病住院治療或外科手術(shù)增加了炎性負(fù)擔(dān)和肌肉廢止的風(fēng)險(xiǎn)，所以可能會加速肌少癥的急性發(fā)展?，F(xiàn)對幾種不同的急性疾病與肌少癥的相互聯(lián)系加以說明。

1.1 中風(fēng)

由于腦損傷和肌肉退化，中風(fēng)后幸存的患者中幾乎有三分之一變得身體依賴。除體重減輕外，Springer 等人[9]在動物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)中還發(fā)現(xiàn)中風(fēng)后感染通常伴隨著中風(fēng)特異性肌癥，這是由分解代謝增加所確定的。因此，解決肌肉減少癥是中風(fēng)后康復(fù)的另一項(xiàng)重要任務(wù)。

1.2 敗血癥及膿毒癥

敗血癥是一種威脅生命的疾病，其特征是存在與器官功能障礙相關(guān)的感染。嚴(yán)重?cái)⊙Y的幸存者長期罹患新的認(rèn)知障礙或功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)增加。膿毒癥炎癥標(biāo)志物的急劇增加和肌肉功能的急劇下降有關(guān)。這可能會影響個人的長期性[10]。

1.3 急性疾病相關(guān)的手術(shù)

越來越多的老年患者因某些急性疾病需要擇期或急診手術(shù)，并且存在許多術(shù)前風(fēng)險(xiǎn)評估工具以降低術(shù)后死亡率和發(fā)病率。Revenig 等人[11]研究結(jié)果顯示，霍普金斯脆弱指數(shù)作為術(shù)前評估工具，可用于預(yù)測術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率。由于霍普金斯衰弱評分使用了歐洲共識中關(guān)于少肌癥定義的兩項(xiàng)內(nèi)容，因此它突出了評估和治療手術(shù)患者的肌少癥的重要性。

此外，譫妄、睡眠障礙、慢性認(rèn)知障礙、急性和慢性心理壓力以及營養(yǎng)不良（蛋白質(zhì)攝入減少）都是急性肌少癥潛在的危險(xiǎn)因素[12]。

2 與急性肌少癥發(fā)病機(jī)制相關(guān)的因素

目前尚不清楚急性肌肉減少癥的生物學(xué)機(jī)制。我們推測，因急性疾病住院治療引起的急性肌少癥與肌肉質(zhì)量和肌肉功能的急性快速下降有關(guān)。為了明確造成這種結(jié)果的原因，對其整個過程涉及的病理生理機(jī)制的了解顯得很有必要。

2.1 炎癥損傷

氧化應(yīng)激和炎癥損傷可能是急性肌少癥發(fā)生的主要相關(guān)因素，并且呈正相關(guān)。炎癥的系統(tǒng)標(biāo)志物隨著急性疾病和應(yīng)激事件的發(fā)生而急劇升高，并可能通過這一機(jī)制增強(qiáng)肌肉質(zhì)量和功能的急性喪失。這可能是通過影響Atrogene 通路,或通過誘導(dǎo)11βHSD1 來實(shí)現(xiàn)的[13]。另外，Atrogene 通路中的MaFbx 和MuRF1 上調(diào)與肌肉萎縮有關(guān)，經(jīng)證實(shí)，盲腸結(jié)扎和穿刺致膿毒癥的嚙齒動物模型可導(dǎo)致MaFbx 和MuRF1 mRNA 水平升高。Atrogene 通路是涉及到泛素蛋白酶體系統(tǒng)(UPS)的泛素連接酶;且多種炎癥狀態(tài)已被證明與MAFbx和MuRF1 水平的增加以及UPS 的組成部分有關(guān)[14]。

2.2 蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的細(xì)胞內(nèi)調(diào)節(jié)因子

肌肉蛋白合成是由聚集在蛋白激酶B 上的途徑介導(dǎo)的。胰島素樣生長因子-1 和蛋白激酶B 途徑的磷酸化（或去磷酸化）控制著肌肉蛋白的合成和肌肉蛋白的分解，也可以通過其他調(diào)節(jié)因子（例如核因子κB）進(jìn)行調(diào)節(jié)[15]。

2.3 能量傳遞

Lambell 等人[16]對處于危重病的急性期的老年人骨骼肌質(zhì)量進(jìn)行了評估，發(fā)現(xiàn)急性危重病的能量傳遞和骨骼肌質(zhì)量變化之間可能存在某種關(guān)聯(lián)，高于或低于個人需要的能量傳遞可能對肌肉質(zhì)量有害。具體來說，限制熱量的攝入會導(dǎo)致蛋白質(zhì)能量營養(yǎng)不良和肌肉消耗，而過量攝入能量會減少毛細(xì)血管血流量和氨基酸通過血管周圍脂肪向肌肉組織的轉(zhuǎn)移，最終導(dǎo)致患有急性危重病的老年人骨骼肌質(zhì)量的減少[17,18]。

2.4 激素

在急性疾病相關(guān)的肌少癥患者中，高皮質(zhì)激素血癥已被證明會加劇與臥床休息有關(guān)的肌肉質(zhì)量和肌肉力量的喪失。在一項(xiàng)對照研究中，健康年輕男性在28 天的臥床休息期間服用氫化可的松，與單純臥床休息的男性相比，瘦腿質(zhì)量損失更大。皮質(zhì)醇是蛋白質(zhì)分解代謝的中介物質(zhì)，隨著急性疾病和應(yīng)激事件的發(fā)生，血清水平顯著升高[19]。此外，隨著年齡的增長，血清中雄激素前體脫氫腎上腺皮質(zhì)酮(DHEAS)水平下降，產(chǎn)生增加的皮質(zhì)醇:DHEAS 比率和相對皮質(zhì)醇過剩的狀態(tài)。急性疾病或壓力，如髖部骨折，將增加這種不平衡，進(jìn)一步危及肌肉合成代謝。對老年髖部骨折患者的研究表明，皮質(zhì)醇:DHEAS 比值升高，這與受傷后6 個月身體衰弱程度增加有關(guān)。這表明與住院治療相關(guān)的肌肉質(zhì)量和肌肉功能的變化不僅與臥床休息有關(guān)，而且與急性疾病的影響有關(guān);皮質(zhì)醇:脫氫腎上腺皮質(zhì)酮（DHEAS）可能是導(dǎo)致這一結(jié)果的一種介質(zhì)[20]。

此外，急性肌少癥還與急性肺損傷（PaO2/FIO2 比值）有直接關(guān)系[6]。

3 急性肌少癥診斷與篩查手段的最新進(jìn)展

自從1989 年首先提出的一種新的老年綜合征--肌少癥之后，關(guān)于肌少癥的診斷篩查工具已經(jīng)先后被很多學(xué)者和各國肌少癥工作組提出，以往的診斷與篩查手段，例如雙能X 線骨密度儀（DXA）、生物電阻抗法(BIA)、 磁共振成像 (MRI)、計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）、SARC-F 評分 、SARC-CalF 評分 、Ish Ⅱ評分 、迷你肌少癥風(fēng)險(xiǎn)評估問卷等，再如使用握力評估上肢肌力，椅子站立測試評估下肢肌力等[21]。急性疾病患者病情一般較危急，行動不方便，所以上述很多手段并不能很好的應(yīng)用于這一類患者中。隨著世界各國學(xué)者對急性肌少癥的研究不斷深入，一些適合急性肌少癥的診斷與篩查手段被逐漸提出。

3.1 骨骼肌超聲成像（USI）

骨骼肌超聲成像（USI）是一種無痛、無創(chuàng)、無輻射的技術(shù)，在ICU 中價(jià)格低廉，容易獲得。它提供了有關(guān)肌肉大小和質(zhì)量（回聲性）的客觀信息，是有效和可靠的評估骨骼肌縱向變化的理想技術(shù)[22,23]。EWGSOP 傳統(tǒng)上建議使用計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT），磁共振成像或雙能X 線吸收儀來測量肌肉量。然而，這些儀器不能在床旁使用，并且在移動使用時(shí)有局限性。超聲測量雙側(cè)前大腿厚度（BATT）具有極好的評估者間和評估者內(nèi)變異性。EWGSOP2 支持使用超聲波進(jìn)行肌肉減少癥的臨床評估，并已提出共識協(xié)議[24]。急性危重病早期的肌力測試是有限的，因?yàn)樗蠡颊弑３智逍?、警覺和認(rèn)知完好無損[25]。因此，骨骼肌超聲成像（USI）的應(yīng)用可以為這些危重患者制定有針對性的干預(yù)措施提供信息。

由于缺乏特定的超聲診斷標(biāo)準(zhǔn)，因此需要進(jìn)一步努力以達(dá)成評估肌肉減少癥標(biāo)準(zhǔn)化方案的共識，肌肉超聲才能被更廣泛地接受。

3.2 腰大肌橫截面積

腰大肌總面積（TPMA）是指位于L4椎體下段的單個橫斷CT 片上的左右腰大肌周長內(nèi)的面積。PMI 作為高度標(biāo)準(zhǔn)化指數(shù)（例如，PMI=PMA/height2）進(jìn)行計(jì)算，以便進(jìn)一步分析[31]。最近，腰大肌的橫截面積在心血管疾病、胸部疾病、胃腸疾病[27]、結(jié)直腸疾病[28]和移植手術(shù)[29]中顯示出負(fù)預(yù)后價(jià)值。還有研究指出，股直肌橫截面積的減少與器官衰竭負(fù)擔(dān)有關(guān)[30]。在急性疾病或緊急情況下，使用DXA 或BIA 是不太實(shí)際的。CT 成像似乎是一種很好的替代方法，可以快速地提供可重復(fù)、高精度的人體成分測量。以前，由于昂貴的軟件和基于肌肉群的復(fù)雜計(jì)算，使用橫截面積來測量肌肉減少癥是有限的。最近，Waduud 等人[31]證實(shí)，腰3～腰5 肌總面積的單層測量值代表腰3 肌總體積（R2=0.388，L4為0.579，L5為0.602，P值均<0.001）。CT 成像已廣泛應(yīng)用于外科和急診患者的評估，這種快速、簡便的方法可以在不增加費(fèi)用的情況下方便地計(jì)算腰大肌的橫截面積。值得注意的是，我們發(fā)現(xiàn)ELPMI（極低的腰大肌指數(shù)）是ICU 服務(wù)水平增加的一個強(qiáng)有力的預(yù)測因子，同時(shí)也是顯示住院死亡率和總服務(wù)水平增加的趨勢。ELPMI 患者在創(chuàng)傷事件中的住院時(shí)間和ICU 住院時(shí)間明顯延長。ELPMI 的這些臨界值可能也適用于其他急性疾病的篩查與診斷，而這是標(biāo)準(zhǔn)的肌肉減少癥測量無法獲得的[26]。

定量測定蛋白質(zhì)與DNA 的比值、使用ICU 流動性量表（IMS）對最高水平的流動性進(jìn)行評分[32]等也可做為急性肌少癥較為合適的診斷與篩查工具。

4 干預(yù)

4.1 運(yùn)動

老年人的身體功能可以通過測量步態(tài)、平衡、力量、日常生活活動和耐力的性能測試來評估，一種在臨床應(yīng)用的方法是通過測量步態(tài)速度和握力強(qiáng)度，并評估日常生活活動的獨(dú)立性。應(yīng)根據(jù)上述方面制定運(yùn)動計(jì)劃，包括運(yùn)動的頻率、強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間。在結(jié)直腸手術(shù)患者中進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)顯示，兩組患者的并發(fā)癥發(fā)生率相似，但在第8 周隨訪時(shí)，發(fā)現(xiàn)在入院前增加運(yùn)動的結(jié)直腸手術(shù)患者的6 分鐘步行測試結(jié)果有顯著改善[32]。因此，對于患有急性疾病或慢性病加重的老年患者，運(yùn)動干預(yù)應(yīng)成為復(fù)雜治療計(jì)劃的必不可少的部分。

4.2 營養(yǎng)調(diào)控

通常，骨骼肌功能通過肌肉蛋白質(zhì)合成（MPS）和肌肉蛋白質(zhì)分解（MPB）之間的平衡來維持，營養(yǎng)攝入（主要是膳食中的必需氨基酸（EAA）成分）增強(qiáng)MPS[33]，同時(shí)通過胰島素的介導(dǎo)作用抑制MPB[34]。蛋白質(zhì)在健康人和疾病狀態(tài)下對肌肉的維持是至關(guān)重要的，而適當(dāng)?shù)哪芰亢偷鞍踪|(zhì)的補(bǔ)充對于減少急性危重疾病中的肌肉消耗很可能是重要的。最近的一項(xiàng)臨床研究旨在研究額外補(bǔ)充蛋白質(zhì)以達(dá)到1.5g/kg 的高蛋白腸內(nèi)飼料與目標(biāo)為1g/(kg·d)的對照組的效果。然而，對照組僅達(dá)到0.75g/(kg·d)，而高蛋白組達(dá)到1.2g/(kg·d)，這再一次表明了補(bǔ)充蛋白質(zhì)可以減少肌肉質(zhì)量損失[35]。Pourhassan等人[3]做了一項(xiàng)臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，營養(yǎng)不良組的所有患者在過去6 個月內(nèi)都不能活動，并且比非營養(yǎng)不良組有更多的非故意體重減輕。營養(yǎng)不良的患者比營養(yǎng)不良的患者表現(xiàn)出更多的衰弱現(xiàn)象，總MNA-SF（微型營養(yǎng)評估簡表）評分、Barthel指數(shù)和活動度較低。

除蛋白質(zhì)外，其他已被證明有益于肌肉質(zhì)量和數(shù)量增加的營養(yǎng)干預(yù)措施，如支鏈氨基酸（BCAA）、β-羥甲基丁酸、維生素和N-3 脂肪酸（FAs）也有一定的研究[36]。N-3 脂肪酸，特別是二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸，由于其額外的抗炎作用，作為一種危重病的營養(yǎng)療法已引起人們的興趣。

4.3 藥物治療

藥物也是治療急性疾病相關(guān)性肌少癥的一個有力工具，生長激素已被證實(shí)明會導(dǎo)致肌肉質(zhì)量的增加，但是沒有明顯的改善肌肉功能，所以其價(jià)值產(chǎn)生了一定的疑問[37]。補(bǔ)充睪酮已被證明可以增加男性的肌肉質(zhì)量和力量，但其可能會對心血管系統(tǒng)有一定的影響[38]。

5 小結(jié)

急性疾病或手術(shù)會導(dǎo)致嚴(yán)重的炎性負(fù)擔(dān)，加之體育活動減少，會導(dǎo)致肌肉質(zhì)量和功能下降。該病的自然病史需要進(jìn)一步評估，包括影響。未來的研究應(yīng)建立在急性疾病或手術(shù)與肌肉減少癥之間聯(lián)系的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步評估影響該病發(fā)展速度、程度、長期結(jié)果的因素，以及早期干預(yù)措施的效果，包括物理療法，營養(yǎng)補(bǔ)充或使用新的治療靶點(diǎn)。

在急性疾病期間，低肌肉質(zhì)量和功能的存在與醫(yī)療經(jīng)濟(jì)成本的增加有關(guān)，包括住院時(shí)間的延長，康復(fù)成本以及出院時(shí)對護(hù)理機(jī)構(gòu)或社會護(hù)理的需求增加。預(yù)防急性肌肉減少癥將為患者帶來更廣泛的經(jīng)濟(jì)利益和個人利益。