麻杏石甘湯加減治療小兒肺炎臨床療效的Meta分析

劉子薇，謝林辰，初航，秦雯，厲妲

小兒肺炎，通常是因?yàn)椴《竞图?xì)菌引起的，在兒童群體中是最常見疾病之一。肺炎鏈球菌是近年來細(xì)菌感染中常見的，肺炎支原體和流感嗜血桿菌感染的患者越來越多，引起肺炎的病毒有呼吸道合胞病毒、副流感病毒、流感病毒、腺病毒[1]。當(dāng)被病毒感染時，合并細(xì)菌感染者所占比例更大[1]。

在以前的臨床治療小兒肺炎中，治療手段是使用西藥抗生素，但用抗生素會使患兒的身體在治療當(dāng)中很快就會產(chǎn)生耐藥性，并且在患兒感染病毒性肺炎的時候，抗生素所起到的作用也并不理想。目前臨床中更多通過中醫(yī)辨證治療來醫(yī)治小兒肺炎，并且效果顯著。小兒由于年齡尚小，所以身體功能和各個器官還正處在發(fā)育階段，因此他們的肺臟很難可以保持內(nèi)外兼固，因而更深一層導(dǎo)致肺氣失宣，最后引發(fā)肺炎，所以中醫(yī)在治療小兒肺炎上主要遵循止咳平喘和宣肺化痰的原則，目前應(yīng)用較廣的為麻杏石甘湯[2]。

麻杏石甘湯是《傷寒論》中的著名配方。麻黃、生石膏在藥方中是君藥，麻黃性辛甘溫，可宣肺、解表和平喘，生石膏性辛甘大寒，能清泄肺胃之熱達(dá)到生津的作用，所以麻黃和石膏相配，既可宣肺又可泄熱，用杏仁做臣藥，可降肺氣，止咳平喘，用甘草輔佐照護(hù)胃氣，可防止石膏的大寒傷胃，協(xié)調(diào)麻黃、石膏的寒溫，整個方子做到了清、宣、降全面共奏，達(dá)到了清熱、宣肺、平喘的作用，并且在臨床治療中效果顯著[3]。在現(xiàn)代藥理研究中，證實(shí)麻黃具有擴(kuò)張氣管，改善肺部微循環(huán)功效，黃芩、杏仁可以起到抗病毒、抗炎、鎮(zhèn)咳的作用。本文對麻杏石甘湯加減醫(yī)治小兒肺炎的文獻(xiàn)采取系統(tǒng)評價，證明麻杏石甘湯的有效性[4]。

在本文中，對已經(jīng)發(fā)表過的用麻杏石甘湯加減醫(yī)治小兒肺炎的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)采用科學(xué)、客觀的系統(tǒng)評價，為臨床應(yīng)用麻杏石甘湯加減醫(yī)治小兒肺炎提供有幫助的醫(yī)治根據(jù)。并為中醫(yī)藥輔助治療新型冠狀病毒肺炎提供了一定的理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)庫 運(yùn)用計算機(jī)針對中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(China biology medicine，CBM)、中國知網(wǎng)(China national knowledge infrastructure，CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、PubMed進(jìn)行檢索，以麻杏石甘湯加減與西藥對比在小兒肺炎患者的治療隨機(jī)對比試驗(yàn)進(jìn)行搜索。中文搜索關(guān)鍵詞包括“麻杏石甘湯”“小兒肺炎”；英文搜索詞包括“麻杏石甘湯”“小兒肺炎”。

1.2 納入排除標(biāo)準(zhǔn) 本研究的納入排除過程嚴(yán)格遵循prisma聲明開展并匯報。

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)麻杏石甘湯治療小兒肺炎的臨床隨機(jī)對照和半對照試驗(yàn)；(2)干預(yù)措施：治療組采用麻杏石甘湯治療，對照組采用西藥治療；(3)臨床療效指標(biāo)是有效率；(4)樣本量>10例；(5)治療前要有明確的基線情況，并與基線相符，否則不存在統(tǒng)計學(xué)意義。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)基礎(chǔ)研究、審查、病例報告、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)等；(2)文獻(xiàn)具有反復(fù)發(fā)表的；(3)文獻(xiàn)內(nèi)無對照組；(4)在文獻(xiàn)中，兩種治療方法是互不相同的；(5)文獻(xiàn)資料記錄不清，統(tǒng)計方法存在問題。

1.3 文獻(xiàn)資料提取 審閱者分別搜索檢索到的文檔的標(biāo)題和摘要，并根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選出可選文檔。如果可以選擇文檔，則需要仔細(xì)閱讀全文。提交相關(guān)信息，將其提取出來，并進(jìn)行交換和檢查。當(dāng)評論員之間在納入資料與提取資料中有分期意見，需由另一名評價員評估，當(dāng)3人達(dá)成共識以后，便被視為最終結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)。文獻(xiàn)提取的資料中包含了第一作者、病程、年齡、治療方法、樣本數(shù)、盲法、不良反應(yīng)、分配隱藏等[5]。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 提取的數(shù)據(jù)包括第一作者、干預(yù)、發(fā)表時間、基線比較和結(jié)果指標(biāo)。以RevMan 5.3 RCT偏倚的風(fēng)險用作評估標(biāo)準(zhǔn)，以評估所研究方法的質(zhì)量。其中，有13個文檔使用了隨機(jī)數(shù)字表法。文獻(xiàn)中沒有提到分配和隱藏，也沒有關(guān)于相關(guān)盲法和脫落的具體報道。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 以RevMan 5.3軟件中，計數(shù)數(shù)據(jù)是二分類變量，使用相對風(fēng)險度(RR)和95%CI描述，如果總體RR=1，則繪制森林圖以比較對照組和治療組在不同程序中的總有效性，這意味著無效的垂直線與RR 95%CI相交，也就是說，對于兩組患者，不存在統(tǒng)計學(xué)意義。如果總體RR>1，則在森林圖中可以看到無效垂直線與RR 95%CI>1不相交。它落在菱形無效垂直線的右側(cè)，表示總有效率中治療組高于對照組。如果總體RR<1，則在森林圖中可以看到無效垂直線與RR 95%CI<1不相交，也就是落在菱形無效垂直線的左側(cè)，表明總有效率中治療組低于對照組。如果P<0.05，則表示比較兩組數(shù)據(jù)差異，統(tǒng)計學(xué)意義存在[6]。對于異質(zhì)性差異測試，使用I2和χ2測試進(jìn)行評估。當(dāng)I2<50%時，P>0.1，異質(zhì)性的統(tǒng)計意義不存在，使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行薈萃分析；當(dāng)P<0.1，I2>50%時，表明存在異質(zhì)性，使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行薈萃分析；當(dāng)I2值和P值之間存在矛盾時，異質(zhì)性標(biāo)準(zhǔn)就是I2值。采用漏斗圖進(jìn)行偏倚分析。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)基本情況 經(jīng)初步檢查，共獲得192份文件(其中192份中文文獻(xiàn)和0份英文文獻(xiàn))。在篩選和評估納入和排除標(biāo)準(zhǔn)后，最終納入了13篇RCT文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選過程和結(jié)果如圖1所示。共涉及患者為657例，在各篇文獻(xiàn)中，比對對照組與治療組的性別、病程、年齡等一般資料，P>0.05，這是可比較的，并且基線是相似的。13篇文獻(xiàn)均評價了療效。盡管研究所納入的文獻(xiàn)中在療效評估標(biāo)準(zhǔn)中存在不同，但將其療效標(biāo)準(zhǔn)均為顯效、有效、痊愈、好轉(zhuǎn)，其臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室診斷與體征均趨于好轉(zhuǎn)與改善，臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室診斷、體征均無改善甚至加重即為無效評定?？梢钥闯?，有效的治療方法可以概括出顯效、有效、治愈和改善的效果，否則療效無效。將具有不同療效的病例數(shù)合并為一個二分類變量，并對13篇文獻(xiàn)的整體療效進(jìn)行薈萃分析。納入研究的基本情況見表1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程

2.2 納入研究方法學(xué)質(zhì)量評價 見圖2。

2.3 偏倚分析 采用RevMan 5.3中的漏斗圖是橫坐標(biāo)上的OR值，縱坐標(biāo)是SE(log |OR|)。如果研究數(shù)據(jù)有偏差，則繪制的漏斗圖將是不對稱的。不對稱性越大，偏倚越明顯。偏倚分析漏斗圖見圖3。

3 分析

3.1 納入文獻(xiàn)綜合分析 國內(nèi)翻譯的Meta分析是一種薈萃分析，是對同一主題在特定條件下的各種演繹結(jié)果的綜合統(tǒng)計方法。目前，Mate分析被視為醫(yī)學(xué)獲取臨床證據(jù)的依據(jù)與來源，尤其是同質(zhì)性分析、高質(zhì)量的研究結(jié)果與RCT實(shí)際。本次研究中，用Cochrane評分質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對文獻(xiàn)采取評估，所選文獻(xiàn)存在質(zhì)量不好的情況，且納入文獻(xiàn)的樣本量較少，長期臨床觀察較為缺少，記錄缺少具體，整體而言，在國內(nèi)的中文期刊中，長期且大樣本的隨機(jī)對照研究較為缺乏，應(yīng)該強(qiáng)化這方面的研究，方便提供更合理且質(zhì)量好的科學(xué)研究。對于小兒肺炎的療效評價標(biāo)準(zhǔn)，3篇文獻(xiàn)[12,15,19]參照《中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》。1篇文獻(xiàn)[7]參照《小兒肺炎防治方案》。1篇文獻(xiàn)[10]參照《中醫(yī)兒科學(xué)》。1篇文獻(xiàn)[18]參照《臨床疾病診斷依據(jù)治愈好轉(zhuǎn)標(biāo)準(zhǔn)》。7篇文獻(xiàn)[8-9,11,13-14,16-17]自擬了療效評價標(biāo)準(zhǔn)。關(guān)于以上療效評價標(biāo)準(zhǔn)對臨床癥狀，體征和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果的改進(jìn)表明，這些標(biāo)準(zhǔn)已為大多數(shù)臨床醫(yī)生所認(rèn)可，可用于臨床研究。

表1 納入研究基本情況

圖2 納入研究的質(zhì)量評價

圖3 偏倚分析漏斗圖

3.2 森林圖分析 納入的13篇文獻(xiàn)[7-19]已經(jīng)評估了治療組和對照組的總有效率。組之間的異質(zhì)性顯示：P=0.46，I2=0%。結(jié)論：各研究之間沒有顯著的異質(zhì)性。使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行薈萃分析。合并效應(yīng)量為OR=2.31，95%CI(1.82，2.93)，合并效應(yīng)量的檢驗(yàn)Z=6.88(P<0.000 01)。結(jié)論：麻杏石甘湯治療小兒肺炎總有效率優(yōu)于西藥組，見圖4。

3.3 漏斗圖偏倚分析 由于發(fā)表陽性研究成果的機(jī)會很多，比發(fā)表陰性研究成果的速度更快，而且人們更加關(guān)注陽性研究的結(jié)構(gòu)，因此文獻(xiàn)的出版偏倚廣泛存在，對文獻(xiàn)偏倚的評估嚴(yán)重影響了真實(shí)性和可靠性。Meta結(jié)果的可靠性，對于發(fā)表偏見會產(chǎn)生重要意義。對于漏斗圖，將效應(yīng)大小作為橫坐標(biāo)，將精度測量值作為縱坐標(biāo)。隨著樣本的估計精度值逐漸增多，漏斗寬度不斷變窄，并且樣本數(shù)量減少，使得預(yù)先估計的值具有較低的精度，分布在漏斗圖的底部。在相反的情況下，樣本量很大，因此預(yù)算值具有很高的準(zhǔn)確性，分布在漏斗圖的頂部。漏斗圖的分布一旦不對稱，就表示存在偏差。本次研究結(jié)果可見，在倒漏斗圖的樣本中各散點(diǎn)圖不對稱分布表，表明偏倚存在，對其偏倚進(jìn)行分析，可能與陽性結(jié)構(gòu)具有較多發(fā)表機(jī)會存在相關(guān)性。

圖4 麻杏石甘湯加減與西藥治療小兒肺炎總有效率對比的Meta分析

4 討論

麻杏石甘湯的藥物組合物是麻黃、杏仁、石膏和甘草，麻黃作為君藥，主要作用是發(fā)汗和宣肺；石膏為臣藥，有明顯的瀉肺熱的效果。麻黃、石膏相伍，雖然麻黃辛溫，但石膏的辛寒蓋過辛溫，因此可以起到辛涼的作用；杏仁擔(dān)任佐藥，主要功效是宣利肺氣，可以幫助麻黃止咳平喘；甘草可以調(diào)和諸藥，因此為使藥?！秱摗分刑岬健鞍l(fā)汗(下之)后，不可更行桂枝湯。汗出而喘，無大熱者”，這一癥狀采用麻杏石甘湯獲得了良好的治療效果[20]。且新冠肺炎疫情發(fā)生以來，國家衛(wèi)健委、各省衛(wèi)健委多次發(fā)布新冠肺炎診療方案，麻杏石甘湯及該方加減的中藥方劑被重點(diǎn)推薦。

在本研究中總共包括13個RCT研究。以麻杏石甘湯為治療組，西藥為對照組。兩者均用于治療兒童的肺炎，并進(jìn)行了系統(tǒng)評價。得出的結(jié)論是麻杏石甘湯加減治療小兒肺炎總有效率高于西藥常規(guī)治療總有效率。但這13項(xiàng)臨床研究實(shí)驗(yàn)，質(zhì)量相對較差。在該評估系統(tǒng)中，納入的研究成果以中文發(fā)表的論文為主，外文文獻(xiàn)對中西醫(yī)結(jié)合治病的研究極其匱乏且多數(shù)不符合對照要求，所以仍存在偏倚的可能性。同時，研究報告未顯示隨訪失敗的數(shù)量以及隨訪失敗的原因，隨訪失敗的原因包括未治療，隨訪失敗，停藥等。因此，無法精確估計隨訪偏差的損失。

綜上，麻杏石甘湯加減治療小兒肺炎與單一的西藥常規(guī)治療相比更加安全有效。基于現(xiàn)有文獻(xiàn)中的研究方法仍不完善，建議在未來的臨床研究中，應(yīng)進(jìn)行更多的隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)，從而為臨床實(shí)踐提供更有效的醫(yī)學(xué)論據(jù)。