硬膜外相關(guān)產(chǎn)時(shí)發(fā)熱的機(jī)制研究進(jìn)展

李 霞，田黎麗，魏新川△

(1.川北醫(yī)學(xué)院研究生院，四川 南充 637000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院麻醉科，四川 成都 610000)

越來越多證據(jù)表明硬膜外鎮(zhèn)痛可以極大緩解產(chǎn)婦的疼痛，并且是最安全有效的緩解疼痛方式[1]。隨著產(chǎn)婦硬膜外鎮(zhèn)痛(Epidural anesthesia，EA)的應(yīng)用增多，其并發(fā)癥硬膜外相關(guān)產(chǎn)時(shí)發(fā)熱(Epidural-related maternal fever，ERMF)也受到了極大地關(guān)注。硬膜外鎮(zhèn)痛相關(guān)產(chǎn)時(shí)發(fā)熱(ERMF)指分娩期間接受硬膜外鎮(zhèn)痛的產(chǎn)婦產(chǎn)時(shí)發(fā)熱發(fā)生率增加，目前對(duì)于發(fā)熱的溫度沒有明確的界定，但大多數(shù)以38 ℃為界限，其發(fā)生率在15%～26%[2～5]?，F(xiàn)在ERMF的原因尚未明確，可能的發(fā)熱機(jī)制有感染、無菌性炎癥、阿片類藥物、局麻藥和體溫調(diào)節(jié)中樞等，其中最可能的機(jī)制是局麻藥的使用。

1 感染

感染性發(fā)熱指病原性微生物進(jìn)入羊膜腔引起羊水、胎膜、絨毛膜、胎盤的感染，多表現(xiàn)為急性宮腔內(nèi)感染，在排除上呼吸道和泌尿道感染后，根據(jù)病原學(xué)檢查找到相應(yīng)病原菌或PCR技術(shù)找出病原菌對(duì)應(yīng)核酸最終確診。傳統(tǒng)的觀點(diǎn)認(rèn)為只有當(dāng)胎盤合并炎癥時(shí)，硬膜外分娩鎮(zhèn)痛才會(huì)和發(fā)熱有一定相關(guān)性，從而推測(cè)產(chǎn)婦發(fā)熱是由于感染引起，但缺少胎盤病原學(xué)證據(jù)[2]。并且使用硬膜外鎮(zhèn)痛的產(chǎn)婦會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)婦產(chǎn)程的延長(zhǎng)[3，4]，也增加了感染的概率，此外，有感染或炎癥的產(chǎn)婦，更容易選擇分娩鎮(zhèn)痛[4]。如果發(fā)熱由感染引起，那么預(yù)防性使用抗生素會(huì)顯著減少產(chǎn)時(shí)發(fā)熱率。但有一項(xiàng)納入了400名初產(chǎn)婦的雙盲、安慰劑對(duì)照實(shí)驗(yàn)[6]的研究發(fā)現(xiàn)：雖然發(fā)熱的產(chǎn)婦更容易有胎盤中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，但是預(yù)防性使用抗生素并沒有減少產(chǎn)婦的發(fā)熱率和胎盤中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)程度，因此證明ERMF不是感染源性的。到目前為止，臨床上并沒有找到確切的證據(jù)證明ERMF是感染源性的或者接受硬膜外鎮(zhèn)痛的產(chǎn)婦更容易發(fā)生感染。也有研究發(fā)現(xiàn)施行分娩鎮(zhèn)痛不增加剖宮產(chǎn)率[7]。因此，沒有證據(jù)表明ERMF和感染有一定的相關(guān)性。

2 無菌性炎癥

炎癥被認(rèn)為是早產(chǎn)和分娩發(fā)動(dòng)的重要因素，是產(chǎn)程的活化劑[8]。無菌性炎癥指非微生物引起的，而是由體內(nèi)組織損傷后釋放的內(nèi)源性致炎因子引起的一種特殊的炎癥狀態(tài)[9]，相應(yīng)的致炎因子在血液中的濃度會(huì)影響產(chǎn)婦的發(fā)熱率，目前研究過的致炎因子包括白介素(IL-1、IL-6、IL-8)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、腫瘤壞死因子-β(TNF-β)和干擾素-β，其中致炎因子IL-6研究最多并被認(rèn)為是對(duì)產(chǎn)時(shí)發(fā)熱起關(guān)鍵性作用的因子：施行分娩鎮(zhèn)痛以前血液中IL-6的濃度越高(大于11 pg/ml)，產(chǎn)婦發(fā)熱率越大，且產(chǎn)婦血清IL-6濃度隨產(chǎn)程增加而增加，特別是EA時(shí)長(zhǎng)≥6 h的產(chǎn)婦，發(fā)熱率增加[10]。施行分娩鎮(zhèn)痛的產(chǎn)婦較沒有施行分娩鎮(zhèn)痛的產(chǎn)婦血清平均IL-6濃度高、產(chǎn)程長(zhǎng)[11]，因此ERMF可能和IL-6濃度有密切相關(guān)性。一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照實(shí)驗(yàn)[12]證明了靜脈使用大劑量類固醇糖皮質(zhì)激素可以顯著減少產(chǎn)婦發(fā)熱率和胎盤炎癥，但預(yù)防性地使用抗生素[6]、撲熱息痛[13]或者硬膜外使用激素[14]并不能減少產(chǎn)婦發(fā)熱率。一項(xiàng)2016年發(fā)表的綜述也得出了ERMF的原因可能是無菌性炎癥所致的結(jié)論[15]。綜上，產(chǎn)時(shí)發(fā)熱很可能是施行硬膜外分娩鎮(zhèn)痛后內(nèi)源性致炎因子IL-6釋放增多引起的一種無菌性炎癥狀態(tài)。但施行硬膜外分娩鎮(zhèn)痛大致包括穿刺、置管、鎮(zhèn)痛藥的使用三個(gè)步驟，具體哪一過程引起內(nèi)源性致炎因子增多尚需進(jìn)一步論證。

3 藥物的影響

3.1 阿片類藥物阿片類藥物聯(lián)合局部麻醉藥是目前臨床常用的硬膜外分娩鎮(zhèn)痛方案。那么芬太尼是否是引起發(fā)熱的危險(xiǎn)因素呢？有一項(xiàng)研究通過靜脈使用IL-2誘導(dǎo)健康志愿者發(fā)熱，再將其分為四組，通過不同對(duì)照實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：芬太尼組減少了志愿者核心溫度[16]，甚至可以抑制發(fā)熱。Jeffrey也發(fā)現(xiàn)阿片類藥物不能使產(chǎn)婦體溫升高[17]。在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，EA組相較靜脈使用瑞芬太尼組發(fā)熱率更高[18]。以上研究證明了產(chǎn)婦發(fā)熱和使用阿片類藥物無關(guān)，甚至阿片類的藥物的使用可以減少產(chǎn)婦的發(fā)熱率。

3.2 局麻藥物硬膜外分娩鎮(zhèn)痛常用的局麻藥為羅哌卡因和布比卡因。在最近的Wohlrab的一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)[19]：羅哌卡因可以介導(dǎo)細(xì)胞的凋亡，0.01%羅哌卡因通過作用于人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞1小時(shí)就可引起IL-6的釋放增多，24小時(shí)引起IL-8的釋放增多。而IL-6、IL-8是引起ERMF的關(guān)鍵因子，在一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)不同濃度的羅哌卡因引起的發(fā)熱率也有所不同，低濃度的羅哌卡因發(fā)熱率低于高濃度的羅哌卡因[20]。同樣布比卡因也被發(fā)現(xiàn)可以通過減少細(xì)胞凋亡蛋白酶-1的活化、增加細(xì)胞內(nèi)單核細(xì)胞量來介導(dǎo)發(fā)熱[21]，因此局麻藥的使用可通過誘導(dǎo)細(xì)胞因子的釋放增多引起產(chǎn)婦發(fā)熱。且Lee等發(fā)現(xiàn)同樣硬膜外使用芬太尼的產(chǎn)婦中，左旋布比卡因組發(fā)熱率大于羅哌卡因組[22]，證明了不同種類、濃度局麻藥對(duì)產(chǎn)婦發(fā)熱存在不同或相對(duì)有差異的作用機(jī)制，但其具體機(jī)制需進(jìn)一步探討。

3.3 右美托嘧啶右美托嘧啶是一種高選擇性α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，具有中樞性抗交感作用。由于其具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜作用，且無呼吸抑制等副作用，近年來已陸續(xù)用于產(chǎn)科麻醉[23]，有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)使用右美托嘧啶可以減少產(chǎn)婦的疼痛評(píng)分、局麻藥物的使用和產(chǎn)婦的發(fā)熱率[24]，但目前尚無關(guān)于其減少產(chǎn)婦發(fā)熱率原因的研究。

4 體溫調(diào)節(jié)中樞

人體主要體溫調(diào)節(jié)是通過顫抖、動(dòng)靜脈分流血管舒縮和發(fā)汗完成的。EA可降低顫抖的閾值，但僅通過顫抖很難監(jiān)測(cè)到體溫的變化[25]。EA所用的局麻藥可通過阻滯交感神經(jīng)引起產(chǎn)婦下半身血管擴(kuò)張導(dǎo)致熱量重新分配，上半身的血管會(huì)反射性的收縮以減少熱量的發(fā)散，且疼痛緩解以后可通過減少過度通氣和出汗來減少熱量的消耗[26，27]，可致機(jī)體散熱減少。在EA早期，首先阻滯溫覺感受器使冷覺感受器受到持續(xù)的刺激，可致機(jī)體產(chǎn)熱增加。與此同時(shí)，機(jī)體溫覺感受器的閾值增加，機(jī)體產(chǎn)熱和散熱的失衡導(dǎo)致發(fā)熱，理論上可能導(dǎo)致機(jī)體發(fā)熱。但有研究指出：EA只改變了機(jī)體外周溫度，并沒與改變其核心溫度[28]。臨床上，接受硬膜外麻醉的非產(chǎn)科患者和接受硬膜外麻醉行剖腹產(chǎn)的產(chǎn)婦都沒有觀察到體溫升高的現(xiàn)象，而僅在施行硬膜外分娩鎮(zhèn)痛的產(chǎn)婦中發(fā)現(xiàn)了體溫升高這一特殊現(xiàn)象，可能此類產(chǎn)婦存在特殊的生理病理機(jī)制，尚需進(jìn)一步研究。

5 施行EA時(shí)的穿刺、置管

創(chuàng)傷后會(huì)引起IL-6、C-反應(yīng)蛋白等炎癥因子的上調(diào)，且這些炎癥因子是創(chuàng)傷嚴(yán)重程度的敏感性指標(biāo)，嚴(yán)重的創(chuàng)傷甚至可以引起全身性無菌性炎癥反應(yīng)。硬膜外分娩鎮(zhèn)痛時(shí)的穿刺、導(dǎo)管的留置雖為有創(chuàng)性操作，不可避免的會(huì)引起炎癥因子的釋放，但此類操作引起的創(chuàng)傷大小、炎癥因子的釋放程度有待進(jìn)一步論證，并且論證此觀點(diǎn)存在倫理問題，目前尚無相關(guān)研究結(jié)果。

6 總結(jié)和展望

ERMF可能的原因有感染、無菌性炎癥、阿片類藥物和局麻藥的使用、體溫調(diào)節(jié)中樞、施行硬膜外穿刺時(shí)的有創(chuàng)操作等，其中最受關(guān)注或最有可能的發(fā)熱機(jī)制是局麻藥的使用，但是也需要進(jìn)一步的探索其病理生理機(jī)制。結(jié)合目前的研究報(bào)道，未來研究主要是針對(duì)區(qū)分哪類產(chǎn)婦對(duì)ERMF更具易感性、宮內(nèi)感染性發(fā)熱和非感染性ERMF發(fā)熱和ERMF發(fā)熱機(jī)制，進(jìn)而得出準(zhǔn)確的預(yù)防和診療措施。