耐甲氧西林金黃色葡萄球菌分子流行病學(xué)及耐藥的研究進(jìn)展

路明洋，孫剛

（1.內(nèi)蒙古民族大學(xué)，內(nèi)蒙古 通遼 028000；2內(nèi)蒙古民族大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院/內(nèi)蒙古林業(yè)總醫(yī)院 檢驗(yàn)科，內(nèi)蒙古 牙克石022150）

0 引言

葡萄球菌屬（staphylococcus）細(xì)菌廣泛分布與自然界，可導(dǎo)致多種化膿性感染，還可引發(fā)燙傷樣皮膚綜合征和毒性休克綜合征等疾病。臨床上常以是否產(chǎn)生凝固酶將葡萄球菌分為凝固酶陽(yáng)性和凝固酶陰性的葡萄球菌（coagulase negative staphylococcus，CONS），凝固酶陽(yáng)性的葡萄球菌大多為金黃色葡萄球菌（staphylococcus aureus），凝固酶陰性的葡萄球菌常見表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌、人葡萄球菌等。金黃色葡萄球菌感染嚴(yán)重影響著人類健康狀況，金黃色葡萄球菌是心內(nèi)膜炎、菌血癥、骨髓炎和皮膚軟組織感染的常見病原菌。

19世紀(jì)80年代，首先在腿部膿腫的膿液中發(fā)現(xiàn)了金黃色葡萄球菌，隨后通過(guò)進(jìn)一步的研究將其分離出來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)，金黃色葡萄球菌在人類宿主和衛(wèi)生保健環(huán)境中都適宜生長(zhǎng)[1]。為了進(jìn)一步更好的治療金黃色葡萄球菌感染，1960年左右第一種半合成的抗葡萄球菌青霉素被研發(fā)出來(lái) ，在提供了短暫的緩解后便發(fā)現(xiàn)了耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）[2]。事實(shí)上，有基因組證據(jù)表明，在抗葡萄球菌青霉素首次臨床應(yīng)用之前，已經(jīng)出現(xiàn)了甲氧西林耐藥情況[3]。MRSA的耐藥情況和流行病學(xué)在不斷變化，在這篇綜述中，主要對(duì)其進(jìn)行了描述。

1 MRSA的分子流行現(xiàn)狀

耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）現(xiàn)在在世界范圍內(nèi)流行，包括20世紀(jì)60年代的HA-MRSA克隆，20世紀(jì)90年代中期的CA-MRSA克隆[4]。提到這些年份標(biāo)志著MRSA菌株的正式開始，但在它們首次被報(bào)道之前，已經(jīng)在自然界中存在了相當(dāng)長(zhǎng)的一段時(shí)間。自從1959年被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，MRSA已經(jīng)出現(xiàn)在不同的克隆中。

在我國(guó)，曾有研究發(fā)現(xiàn)34株OS-MRSA的mecC基因均為陰性，17株（50%）的分離株攜帶pvl基因。在鑒定出的9種spa類型和3種SCCmec類型中，spa t437-SCCmecV是優(yōu)勢(shì)基因型，占分離株的47%（16/34）。選擇所有分離株進(jìn)行MLST分析。ST338-t437-SCCmecV （32%；1/34）最常見，其次是ST59-t437-SCCmecIV/V（21%）；ST120-t8660SCCmecV（9%；3/34），經(jīng)實(shí)驗(yàn)證明，我國(guó)OS-MRSA分離株最常見克隆為ST338-t437-SCCmecV6[5]。在我國(guó)海南省，根據(jù)多位點(diǎn)序列分型（MLST）和spa分型分別鑒定了40種序列類型（STs），包括3種新STs（ST5489、ST5492和ST5493）和79種葡萄球菌蛋白A（spa）。ST398（14.1%，32/227）最普遍，ST398-MSSA的患病率在2013～2014年間（5.5%，5/91）和2018-2019年間（18.4%，25/136）顯著上升[6]。我國(guó)河南省金黃色葡萄球菌經(jīng)mecA基因篩選后，MRSA的檢出率為38.5%，經(jīng)SCCmec分型結(jié)果表明，SCCmecⅢ型占74.5%，SCCmecⅡ型占12.8%，SCCmecⅤ型占4.3%，未分型占8.5%[7]。隨著抗菌藥物的使用我國(guó)流行的MRSA與MSSA的分子分型也在不斷地發(fā)生變化：在2013～2016年于12個(gè)城市22家教學(xué)醫(yī)院收集到的416株金黃色葡萄球菌進(jìn)行了抗菌譜分析、多位點(diǎn)序列分型（MLST）、spa分型和SCCmec分型，結(jié)果顯示MSSA的基因分型基本無(wú)變化，2013～2016年MSSA主要基因型分別為ST188（19.1%）、ST7（8.7%）和ST398（7.8%）；然而MRSA的基因分型變化則比較顯著，2013年MRSA的基因型主要為ST239-t030-MRSA（34.8%），2016年則被ST59-t437-MRSA（15.1%）取代[8]。由此可以看出MRSA與MSSA的分子分型并不是一成不變的，而是隨著不斷變化著的，或許這些變化與臨床用藥產(chǎn)生的耐藥性有關(guān)，但進(jìn)一步的研究證明。

2 MRSA的耐藥性

近年來(lái)，MRSA感染已成為全球公共的衛(wèi)生負(fù)擔(dān)，自MRSA菌株被分離出不久，其耐藥為題也隨之而來(lái)。有研究表明，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌所引起感染死亡率高于甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌引起的感染[9]。隨著抗菌藥物的大量使用，MRSA菌株不僅對(duì)甲氧西林、苯唑西林和氟氯西林耐藥而且對(duì)目前批準(zhǔn)的所有的β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物具有交叉耐藥。MRSA菌株耐藥的主要原因是由于MRSA菌株能產(chǎn)生由mecA編碼的青霉素結(jié)合蛋白（PBPs蛋白），這種蛋白能使大多數(shù)半合成青霉素親和力下降[10]。MRSA對(duì)甲氧西林耐藥的編碼基因主要位于葡萄球菌染色體mec基因盒（SCCmec）上[11]。MRSA能產(chǎn)生多種克隆型是由于幾個(gè)金黃色葡萄球菌克隆獨(dú)立獲得了葡萄球菌盒染色體mec基因盒，該基因包含編碼蛋白質(zhì)的基因，使細(xì)菌對(duì)大多數(shù)耐藥的內(nèi)酰胺類抗生素具有耐藥性[12]。HA-MRSA的SCCmec分型通常為Ⅱ型和Ⅲ型，而CA-MRSA SCCmec分型通常為Ⅳ和V型[13]。CA-MRSA耐藥較單一，但存在因抗菌藥物的選擇壓力而獲得強(qiáng)耐藥的可能性，一旦出現(xiàn)高毒力且多重耐藥的金葡菌的流行和暴發(fā)，將帶來(lái)更嚴(yán)重的公共衛(wèi)生和社會(huì)問(wèn)題。OS-MRSA最初被認(rèn)為是CA-MRSA的一個(gè)亞類，主要是由于其抗菌素敏感性、凝固酶類型和毒素基因，它們與CA-MRSA接近，但與HA-MRSA不同[14]，OS-MRSA由于在藥敏試驗(yàn)中對(duì)苯唑西林敏感，所以常常被誤判為MSSA，但用β-內(nèi)酰胺類藥物治療時(shí)無(wú)效，所有的OS-MRSA菌株均對(duì)頭孢西丁耐藥，且大多數(shù)OS-MRSA除對(duì)β-內(nèi)酰胺類藥物耐藥外至少還有兩種或兩種以上的抗生素具有耐藥性[15]。雖然現(xiàn)在有關(guān)MRSA耐藥的研究報(bào)道有很多，但仍然需要更進(jìn)一步的對(duì)其耐藥機(jī)制，尤其是對(duì)OS-MRSA的耐藥機(jī)制并未進(jìn)行深入進(jìn)行研究。

3 結(jié)論

綜上所述，由于MRSA的分子分型及其分型方法具有多樣性，且各個(gè)地區(qū)主要流行的分子分型及其耐藥性隨著臨床用藥也不斷地發(fā)生著變化，為了避免延誤病情和更好的指導(dǎo)臨床用藥，應(yīng)要對(duì)MRSA的分子分型及其耐藥性進(jìn)行更為細(xì)致的研究。