二次腎移植術(shù)后原左腎癌一例并文獻復習

韋亨，張更，武國軍

（1.西安醫(yī)學院，陜西 西安 710068；2.空軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院，陜西 西安 710032；3.西安市人民醫(yī)院，陜西 西安 710004）

0 引言

在過去幾十年里，腎移植技術(shù)和各種免疫抑制劑不斷發(fā)展，使得腎移植術(shù)后人/腎生存期大幅度延長，伴隨而來的是腎移植患者惡性腫瘤發(fā)病率高于一般人群，有文獻報道總發(fā)生率為一般人群的2～10倍，某些情況下甚至高達100倍。腎移植術(shù)后惡性腫瘤相關(guān)方面的報道很多，而作為相對小的群體，國內(nèi)關(guān)于二次腎移植患者術(shù)后惡性腫瘤患者的報道較少。本文總結(jié)一例二次腎移植術(shù)后原左腎惡性腫瘤患者相關(guān)情況，結(jié)合國內(nèi)外文獻，以期對二次腎移植術(shù)后原腎惡性腫瘤及相關(guān)診療提高認識[1]。

1 病例介紹

患者女性，1950年8月11日出生。2003年6月因慢性腎功能不全行同種異體腎移植術(shù)，移植腎置于右髂窩。術(shù)后1周內(nèi)血肌酐水平恢復正常，術(shù)后長期使用他克莫司+嗎替麥考酚酯+潑尼松的三聯(lián)免疫抑制劑方案。2011年11月復查時發(fā)現(xiàn)血肌酐超過正常值，最高上升至438μmol/L，診斷為移植腎功能不全，恢復血液透析?；謴脱和肝?5個月后，于2013年12月再次接受同種異體腎移植術(shù)，二次移植腎置于左髂窩，未切除初次移植腎。術(shù)后9 d血肌酐水平恢復正常，術(shù)后繼續(xù)長期使用他克莫司+嗎替麥考酚酯+潑尼松的三聯(lián)免疫抑制劑方案。2014年5月復查時行B超檢查提示：原左腎下極可見一2.3 cm×1.8 cm的低回聲區(qū)，邊界尚清楚，形態(tài)尚規(guī)則。進一步查超聲造影提示：原左腎低回聲區(qū)呈“快進快退”造影模式，考慮腎癌。即行后腹腔鏡下左腎根治性切除術(shù)，切除原左腎及上段輸尿管、左腎門淋巴結(jié)。術(shù)后病理回報：左腎透明細胞癌，腎門淋巴結(jié)未查見轉(zhuǎn)移癌。病理分期T1aN0M0。術(shù)后免疫抑制劑方案同術(shù)前。2019年4月因多器官功能衰竭死亡。術(shù)后至死亡未發(fā)現(xiàn)腫瘤復發(fā)和轉(zhuǎn)移。

2 分析討論

同種異體腎移植目前全世界公認的終末期腎病治療措施之一。隨著免疫抑制劑的不斷更新和相關(guān)臨床經(jīng)驗的積累，腎移植術(shù)后患者生存質(zhì)量和預期壽命不斷提高，隨之而來的是一些腎移植術(shù)后的遠期并發(fā)癥，如心血管系統(tǒng)疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病及惡性腫瘤等。其中惡性腫瘤已逐漸取代排斥反應等其它術(shù)后并發(fā)癥，成為腎移植術(shù)后患者主要死因之一。據(jù)統(tǒng)計，腎移植術(shù)后惡性腫瘤的危險性較同齡的普通人高出3～5倍，某些腫瘤甚至高達100倍。這類患者的腫瘤發(fā)病年齡也較普通人群有所提前[2]。

世界各國均對腎移植術(shù)后惡性腫瘤的常見部位和類型有過大量報道，不同地區(qū)的數(shù)據(jù)差異較大，各中心之間的研究結(jié)果也有所不同?？傮w來看，歐洲以皮膚癌最為常見，約占26.4%～45.5%；北美以皮膚癌和淋巴瘤多見，分別約為49.9%和17.2%，而韓國和日本分別以腎癌和消化道腫瘤最為多見，分別占32.6%和28.8%，我國大陸及臺灣地區(qū)以泌尿系統(tǒng)腫瘤為主，約占33.3%～43.5%。這樣大的分布差異，有學者認為種族、地理環(huán)境及生活習慣等因素有關(guān)。

我國腎移植術(shù)后惡性腫瘤以泌尿系統(tǒng)腫瘤最為常見，據(jù)王超等人的統(tǒng)計，我國南北方腎移植術(shù)后發(fā)病率最高的惡性腫瘤均為泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤，北方高于南方，差異可能與氣候及生活習慣關(guān)系密切。我國腎移植術(shù)后泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤高發(fā)原因除了前文提過的共同因素外，目前已知的還有以下幾個方面：①長期透析后引起的后天性多囊性腎萎縮容易致癌；②透析膜的長期化學性刺激；③缺少了尿液對泌尿系統(tǒng)的持續(xù)沖刷，導致尿毒素的長期慢性刺激；④長期服用鎮(zhèn)痛藥物及含有馬兜鈴酸成分的中草藥及中成藥，這一點在我國尤其常見；④BK多瘤病毒的感染。

我國的腎移植術(shù)后泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤中，最常見的是尿路上皮癌，其次變是原腎癌，發(fā)病率為正常人群的5倍以上。國內(nèi)外有許多腎移植術(shù)后原腎癌的研究，不過二次腎移植術(shù)后原腎癌相關(guān)報道較少，筆者認為這與二次腎移植患者本身數(shù)量少有關(guān)。雖然有較高的發(fā)病率，但是群體數(shù)量不足。由于腎源緊張、經(jīng)濟條件和患者本身因素，接受二次腎移植的患者本身就是少數(shù)群體。Zuhal等人報道，美國二次腎移植數(shù)量占腎移植總量的13%～15%，而歐洲的這一數(shù)字為5%。在我國一些單中心研究中，二次腎移植占比也沒有超過10%[3]。

腎移植術(shù)后惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展形式有以下3種：①傳播性腫瘤：來源于器官供者；②來源于器官受者自身；③移植后新發(fā)腫瘤。隨著技術(shù)的進步及器官移植前對供者和受者篩查的標準日益嚴格，較前兩種情況，移植術(shù)后新發(fā)腫瘤占到了大多數(shù)。目前認為，腎移植術(shù)后惡性腫瘤相關(guān)可能因素有：①免疫抑制劑本身具有的致突變、畸變或致癌作用；②使用免疫抑制劑時，免疫系統(tǒng)的免疫監(jiān)視功能發(fā)生障礙；③長期免疫抑制，免疫低下時易造成病毒感染，某些病毒與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)；④年齡因素。接受腎移植時年齡≥45歲的病例日后發(fā)生腫瘤的危險性增大。

有研究指出腎移植術(shù)后惡性腫瘤發(fā)生率隨帶腎生存時間延長而增加，這其中最主要因素即為長期的免疫抑制治療。腎移植術(shù)后免疫治療超過10年，惡性腫瘤的發(fā)生率將大大提高，10年發(fā)生率達15%～20%，20年發(fā)生率達40%，成為長期帶腎存活者的最大威脅之一。

對于各種因素引起的移植腎失功患者來說，恢復透析會導致生活質(zhì)量下降，而接受二次移植較恢復透析有更好的存活率，接受二次移植是他們最好的治療選擇。來自韓國的一項對3000余例首次腎移植和二次腎移植患者的匹配分析研究結(jié)果顯示，受者年齡、供者年齡、男性性別和使用的免疫抑制劑顯著影響患者存活。然而，再次移植對患者存活沒有影響。因此，在第一次和第二次腎移植之間，患者移植物存活率、患者存活率沒有顯著差異。德國的一項研究甚至表明，三次或三次以上腎移植后的患者存活率與第二次腎移植受者無統(tǒng)計學差異。故理論上來說，二次腎移植患者普遍較一次移植患者有更長帶腎生存時間，移植物的存在使得免疫抑制治療必不可少，以其為代表的惡性腫瘤相關(guān)發(fā)生因素作用時間也隨之延長，也使得惡性腫瘤的發(fā)病率隨生存時間延長而增加。本文病例患者移植腎在首次移植7年5個月后失功，又恢復了2年1個月的透析后接受二次移植，至5個月后復查發(fā)現(xiàn)原左腎惡性腫瘤為止，期間一直使用他克莫司+嗎替麥考酚酯+潑尼松的三聯(lián)免疫抑制劑方案，持續(xù)時間超過10年。我們認為長期的免疫抑制劑使用是其發(fā)生惡性腫瘤的一個重要因素[4]。

原腎癌作為腎移植術(shù)后較為常見一種的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤，其發(fā)病率約為正常人群的5倍以上。所以如何及時篩查成為一個關(guān)鍵問題，但目前國際上還未達成共識，很多中心建議定期復查CT或超聲。本中心認為，CT檢查想要明確惡性腫瘤情況，需行增強CT，而造影劑的代謝會對腎功能產(chǎn)生負擔，故建議術(shù)后定期復查超聲，有必要時行超聲造影檢查進一步明確病變，同樣能夠達到幫助診斷的目的。本例患者就是如此發(fā)現(xiàn)原左腎病變并及時接受手術(shù)治療，相較之下有著便捷、迅速、經(jīng)濟以及無輻射等優(yōu)點。腎移植術(shù)后定期的對于原腎的超聲復查對于患者及時發(fā)現(xiàn)并治療相關(guān)病變有很積極的意義[5]。

關(guān)于腎移植術(shù)后原腎癌的治療，現(xiàn)有的報道中，認為無論新發(fā)腫瘤大小、位置、深度，均推薦行根治性原腎切除術(shù)，目前本中心首選后腹腔鏡下的原腎根治性切除術(shù)，創(chuàng)傷小，出血少，感染幾率降低，患者術(shù)后恢復快。據(jù)統(tǒng)計，腎移植術(shù)后原腎癌接受原腎根治性切除的患者，術(shù)后5年生存率在80%以上，而術(shù)后5年內(nèi)死亡原因主要為心血管系統(tǒng)疾病、嚴重感染等其它因素。前文病例二次移植術(shù)后患者術(shù)后生存4年11個月，死因為多器官功能衰竭，未發(fā)現(xiàn)腫瘤的復發(fā)及轉(zhuǎn)移。

對于發(fā)現(xiàn)及時，符合手術(shù)條件的患者，應當積極接受手術(shù)，切除原腎。而對于發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移，不符合手術(shù)指征或不能耐受手術(shù)的患者，仍要采取其他方式，積極治療。目前已經(jīng)可以確定腎癌對于常規(guī)的化療及放療都不敏感。也有很多普通腎癌患者目前應用的靶向藥物治療和免疫檢查點抑制劑應用于腎移植術(shù)后患者的研究報道。關(guān)于靶向藥物，Klatte等研究認為，對于已經(jīng)有遠處轉(zhuǎn)移或不能手術(shù)的原腎惡性腫瘤，仍可以積極使用培唑帕尼、舒尼替尼、依維莫司等靶向藥物治療。但需要指出的是，此類藥物雖然已被證實可以應用，但其在腎移植術(shù)后惡性腫瘤患者中應用的安全性和有效性仍需進一步評估，所以應用中需注意個體化差別，關(guān)注不良反應，及時調(diào)整或停止用藥。免疫檢查點抑制劑是近年來在腫瘤治療方面帶來突破性進展的新型治療方法，也有專家對其在腎移植術(shù)后患者人群的應用做了大量研究。T細胞介導的細胞免疫在抗腫瘤過程中至關(guān)重要，免疫檢查點可能關(guān)閉正常T細胞的活化，而免疫檢查點抑制劑可恢復T細胞殺傷力，在普通患者的多種實體腫瘤中表現(xiàn)出良好的療效和安全性。免疫檢查點抑制劑的作用靶點主要包括細胞毒T淋巴細胞相關(guān)抗原-4（CTLA-4）、程序性死亡蛋白-1（PD-1）、程序性死亡蛋白配體-1（PD-L1）等。目前已知的相關(guān)機制有：①免疫檢查點抑制劑可增強抗腫瘤免疫應答；②阻斷免疫檢查點有引起免疫排斥的風險；③免疫檢查點抑制劑的作用靶點較免疫抑制劑的作用靶點更為上游；④常用免疫抑制劑與免疫檢查點抑制劑相互影響。結(jié)合以上機制，腎移植術(shù)后惡性腫瘤患者接受免疫檢查點抑制劑治療可能發(fā)生以下兩種臨床不良結(jié)局：一是發(fā)生免疫排斥導致移植物抗宿主?。欢侵委熜Ч焕硐?，甚至讓腫瘤進展加速。免疫檢查點抑制劑在腎移植術(shù)后惡性腫瘤患者的治療中僅有數(shù)項小樣本回顧性研究，既有發(fā)生免疫排斥或加速腫瘤進展而死亡的病例，也有治療有效且未發(fā)生免疫排斥的病例。Manohar等回顧性分析了44例腎移植術(shù)后腫瘤患者接受免疫檢查點抑制劑治療的情況，其中1例因腫瘤來源于供者而行移植腎切除，18例（41%）發(fā)生急性免疫排斥反應，未發(fā)生免疫排斥的25例中有14例患者（56%）腫瘤出現(xiàn)了進展。Lai等的一項回顧性研究納入了22例腎移植術(shù)后惡性腫瘤患者，其中4例患者應用程序性死亡蛋白-1（PD-1）抗體治療后產(chǎn)生了理想的治療效果，即無免疫排斥反應的抗腫瘤免疫。該研究結(jié)果提示22.7%的腎移植術(shù)后患者接受免疫檢查點抑制劑治療可能安全有效，但未發(fā)現(xiàn)既有助于抗腫瘤治療達到最佳效果又能維持腎移植患者移植耐受的理想藥物組合。療效差異的機制、腎移植術(shù)后惡性腫瘤患者接受免疫檢查點抑制劑治療的可能性、免疫抑制劑和免疫檢查點抑制劑之間的相互影響都是困擾醫(yī)生的臨床難題。腎移植術(shù)后惡性腫瘤患者接受免疫檢查點抑制劑治療后有少數(shù)發(fā)生理想應答，應積極探索科學合理應用免疫檢查點抑制劑治療腎移植術(shù)后惡性腫瘤患者的可能。受限于小樣本回顧性研究，且腎移植后患癌時間、腫瘤類型、基礎疾病等均對免疫檢查點抑制劑的療效和安全性存在極大影響，故現(xiàn)階段不推薦在臨床中常規(guī)應用免疫檢查點抑制劑治療腎移植術(shù)后惡性腫瘤患者，需要謹慎評估治療中受益的可能，并進一步觀察療效與安全性，探索有效的藥物組合[6]。

目前，國內(nèi)外仍普遍采用的免疫抑制劑維持治療方案是以鈣神經(jīng)蛋白抑制劑為基礎的三聯(lián)免疫抑制方案，即他克莫司或環(huán)孢素A聯(lián)合一種抗增殖類藥物加糖皮質(zhì)激素。他克莫司與環(huán)孢素A同為鈣神經(jīng)蛋白抑制劑，可以上調(diào)轉(zhuǎn)化生長因子的表達，從而促進腫瘤的浸潤、轉(zhuǎn)移及復發(fā)。據(jù)研究報道環(huán)孢素A還有直接致癌作用，并且使用計量有關(guān)，正常劑量環(huán)孢素A較低劑量環(huán)孢素致癌風險增大。免疫抑制劑的使用雖然是腎移植術(shù)后惡性腫瘤的重要發(fā)生因素，但即使已經(jīng)確診惡性腫瘤，也不能停止使用。因為停用可能很快引起免疫排斥反應，影響移植物及受體的存活。一些關(guān)于腎移植術(shù)后腎癌的研究認為：對于不適合手術(shù)的患者，適當調(diào)整或減少免疫抑制劑可能獲益，以期能夠使惡性腫瘤的進展減緩；而能夠手術(shù)的患者，不建議因手術(shù)而對免疫抑制方案做大的調(diào)整，仍根據(jù)其血藥濃度的變化再行調(diào)整。對于腎移植術(shù)后罹患惡性腫瘤患者來說，理想的免疫抑制劑是既能夠預防免疫排斥反應，又能治療腫瘤。西羅莫司作為一種哺乳動物雷帕霉素靶蛋白受體抑制劑，不僅在預防和治療移植排斥反應方面能發(fā)揮作用，而且在控制慢性移植物血管病和預防、治療移植后腫瘤方面也能獲得較好的療效，越來越多地被臨床應用于腎移植術(shù)后新發(fā)惡性腫瘤的患者身上。不過，有報道稱，使用西羅莫司有增加傷口并發(fā)癥的風險，包括脂肪液化、傷口感染和切口疝等，因此接受手術(shù)治療的患者因注意其圍手術(shù)期的使用[7]。

3 結(jié)論

綜上所述，腎移植術(shù)后患者惡性腫瘤發(fā)病率遠高于普通人群，我國腎移植術(shù)后惡性腫瘤以泌尿系統(tǒng)腫瘤最為常見，其中第一位為尿路上皮癌，第二位為原腎癌。免疫抑制劑的長期使用是腎移植術(shù)后惡性腫瘤發(fā)生和發(fā)展的重要因素。由于接受二次腎移植的群體數(shù)量較小，故二次腎移植術(shù)后惡性腫瘤相關(guān)報道較少。二次腎移植患者較一次腎移植患者生存率并無明顯差異，故二次腎移植術(shù)后患者普遍生存周期更長，惡性腫瘤的發(fā)病因素作用時間更長，惡性腫瘤發(fā)病率也隨之增高。原腎癌是腎移植術(shù)后較常見的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤，建議術(shù)后常規(guī)復查超聲，發(fā)現(xiàn)疑似病灶可選擇手術(shù)治療，目前更多推薦后腹腔鏡下原腎癌根治術(shù)，圍手術(shù)期不建議調(diào)整免疫抑制劑方案。不能手術(shù)的可選擇靶向藥物治療，要注意藥物不良反應，適當調(diào)整或減少免疫抑制劑可能獲益，減緩惡性腫瘤進展。免疫檢查點抑制劑目前不推薦作為腎移植術(shù)后惡性腫瘤的常規(guī)治療方式。西羅莫司具有預防免疫反應和對抗腫瘤的雙重作用，不過需注意其給手術(shù)患者帶來的并發(fā)癥。