亞甲基四氫葉酸還原酶及同型半胱氨酸與卒中預(yù)防的研究進(jìn)展

賀慧芬，王萌，閆歡，王丙聚

(1. 延安大學(xué)醫(yī)學(xué)院，陜西 延安 716000；2. 延安大學(xué)咸陽醫(yī)院，陜西 咸陽 712000)

0 引言

腦卒中是一組腦組織發(fā)生缺血性或出血性損害的腦血管疾病，包括缺血性腦卒中和出血性腦卒中，《中國腦卒中防治報告2019》概要[1]指出，由于社會老齡化及不健康的生活方式，我國腦卒中有爆發(fā)式的增長態(tài)勢，且卒中具有高發(fā)病率、高致殘率、高死亡率的特點(diǎn)，因此預(yù)防卒中已刻不容緩。MTHFR是Hcy代謝途中的關(guān)鍵酶，其活性降低可以導(dǎo)致血漿中Hcy水平升高[2]，從而增加腦血管疾病發(fā)生的幾率。有研究表明合理補(bǔ)充葉酸可以有效降低血漿Hcy含量，由于MTHFR存在基因多態(tài)性，不同個體對葉酸的吸收利用亦不盡相同[3]。目前MTHFR基因多態(tài)性、葉酸和Hcy與卒中的關(guān)系尚不明確，本文根據(jù)國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)報道，總結(jié)了Hcy、MTHFR與卒中的關(guān)系以及HHcy患者個體化補(bǔ)充葉酸的研究進(jìn)展。

1 Hcy代謝途徑及致病機(jī)制

1.1 代謝途徑

Hcy主要參與體內(nèi)甲硫氨酸循環(huán)中的甲基化與再甲基化，體內(nèi)同型半胱氨酸水平升高與卒中的發(fā)生關(guān)系密切，近年來備受研究者關(guān)注[4]，研究表明，同型半胱氨酸在體內(nèi)通過甲基化與轉(zhuǎn)硫化這兩條途徑降解，一小部分則通過腎臟排泄[5,6]。一、甲基化途徑：甲硫氨酸合成酶是Hcy代謝途徑的關(guān)鍵酶，催化甲基從N5-甲基四氫葉酸轉(zhuǎn)移到同型半胱氨酸，產(chǎn)生甲硫氨酸。二、轉(zhuǎn)硫過程：體內(nèi)約50% Hcy在胱硫酶β合成酶的作用下與絲氨酸縮合形成胱硫醚，胱硫醚進(jìn)一步斷裂為半胱氨酸和α-酮丁酸，另外50%的Hcy通過再甲基化形成甲硫氨酸，從而降低Hcy含量。同型半胱氨酸是卒中的一個可干預(yù)性的危險因素，與卒中的發(fā)生密切相關(guān)，對HHcy進(jìn)行早期干預(yù)可以預(yù)防卒中的發(fā)生。

1.2 致病機(jī)制

Hcy是半胱氨酸與甲硫氨酸代謝時的中間產(chǎn)物，當(dāng)Hcy＞15μmol/L則為HHcy[7]。目前認(rèn)為Hcy的致病機(jī)制與氧化應(yīng)激、內(nèi)皮功能障礙和血管重塑等有關(guān)[6,8-10]。Hcy可直接對血管內(nèi)皮產(chǎn)生毒性作用，也可通過調(diào)控組織因子表達(dá)而損傷患者的內(nèi)皮功能，引發(fā)微血管病變。Hcy具有細(xì)胞毒性，容易造成內(nèi)皮細(xì)胞損傷，從而大量釋放炎癥介質(zhì)，導(dǎo)致體內(nèi)收縮血管物質(zhì)增多，舒張血管物質(zhì)減少，使血管壁變厚、管腔擴(kuò)張及血管壁的彈性下降。另外，同型半胱氨酸可促進(jìn)自由基及氧化氫生成，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，此過程促使低密度脂蛋白氧化和血管壁脂質(zhì)沉積，從而加劇了動脈粥樣硬化的形成，增加了卒中的危險因素。此外，HHcy還可通過上調(diào)血管緊張素?fù)p傷血管彈性結(jié)構(gòu)及啟動內(nèi)皮細(xì)胞凋亡途徑等病理生理機(jī)制導(dǎo)致腦血管疾病的發(fā)生。除了腦血管疾病，高同型半胱氨酸也被認(rèn)為是認(rèn)知障礙、癡呆癥和阿爾茨海默病的危險因素[11]。

2 MTHFR基因多態(tài)性

人類MTHFR位于1號染色體短臂，編碼700多個氨基酸殘基，催化5-甲基四氫葉酸的生成，在Hcy代謝途徑中起重要作用[12]。MTHFR位點(diǎn)突變使MTHFR活性改變，影響Hcy代謝循環(huán)，導(dǎo)致血漿Hcy水平升高。目前已發(fā)現(xiàn)MTHFR基因多態(tài)性有數(shù)十個位點(diǎn)，研究最多的是rs1801133(C667T)和rs1801131(A1298C)位點(diǎn)[13]。

2.1 MTHFR C677T

MTHFR C677T是MTHFR最常見的突變位點(diǎn)[14]，這種突變是指胞嘧啶堿基(C)突變?yōu)樾叵汆奏A基(T)，突變后存在CC型、CT型、TT型三種基因型。C677T位點(diǎn)的突變使亞甲基四氫葉酸還原酶活性降低，CT型個體酶活性只有CC型的65%，而TT型個體酶活性僅有CC型的30%[15]。有研究發(fā)現(xiàn)，MTHFR C677T在不同人群、地區(qū)中的分布有明顯差異，陳紅玲等人納入了2803例漢族人群，檢測外周血樣本MTHFR C677T基因型，發(fā)現(xiàn)漢族人群MTHFR C677T基因在不同人群、地區(qū)分布具有明顯差異[16]。MTHFR基因多態(tài)性可顯著影響血漿Hcy含量，馮玲玲等人[17]調(diào)查了北京地區(qū)892例體檢人群的Hcy水平及MTHFR 677T基因型分布情況，發(fā)現(xiàn)TT基因型受檢者血漿Hcy水平高于CC型和CT型，認(rèn)為TT基因型與血漿Hcy水平升高。而且MTHFR不同基因型個體口服葉酸的療效不同：TT型個體血漿Hcy水平較其他兩型高，下降更明顯[18,19]。此外，MTHFR C677T基因多態(tài)性與出血性腦卒中亦密切相關(guān)，江東東等人[20]對124例腦出血患者及149名健康對照者行MTHFR基因檢測發(fā)現(xiàn)TT型基因攜帶者發(fā)生出血性卒中的風(fēng)險是CC型的4.36倍，提示T等位基因可能是出血性卒中的易感基因。

2.2 MTHFR A1298C

MTHFR的第二個較常見的突變位點(diǎn)是A1298C，A1298C位于MTHFR基因第7外顯子，該位點(diǎn)發(fā)生突變使腺嘌呤(A)突變?yōu)榘奏?C)，突變后存在AA、AC、CC三種基因型。MTHFR A1298C位點(diǎn)突變導(dǎo)致編碼的谷氨酰胺錯譯為丙氨酸，引起MTHFR的催化活性降低[21]。有研究發(fā)現(xiàn)MTHFR A1298C與缺血性腦血管病無明顯關(guān)系[22]，張力等人[23]的研究同樣證實(shí)了MTHFR A1298C基因多態(tài)性與青年缺血性腦卒中發(fā)病無相關(guān)性。但有學(xué)者持有不同觀點(diǎn)，董翔的一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)腦血管病患者的C等位基因頻率高于健康體檢者，因此認(rèn)為MTHFR1298C基因突變可能與腦血管疾病的發(fā)生存在一定的相關(guān)性[24]。此外，在一項(xiàng)納入了199名缺血性卒中患者和241名健康對照者的研究中顯示，MTHFR C677T和A1298C位點(diǎn)突變在腦血管病的發(fā)生中具有協(xié)同效應(yīng)，從而增加了腦血管疾病的發(fā)生幾率[25]。目前有關(guān)MTHFR A1298C位點(diǎn)突變與卒中發(fā)生的臨床研究較少，因此二者之間的關(guān)聯(lián)性尚不明確，需要進(jìn)一步大樣本的多中心研究。

3 HHcy防治措施

高同型半胱氨酸與腦卒中的發(fā)生密切相關(guān)，對于HHcy患者采取有效措施降低Hcy水平對腦卒中的預(yù)防具有重要的意義。導(dǎo)致HHcy發(fā)生的營養(yǎng)因素主要有葉酸、維生素B12缺乏，在較小程度上也包括維生素B6缺乏[26]。在被診斷為HHcy的人群中，大約三分之二患者的血液中缺乏一種或多種維生素及其輔助因子[27]。2019年我國腦血管病一級預(yù)防指南[28]指出高血壓伴有高同型半胱氨酸血癥的患者，降低血壓的同時加用葉酸可能會減少首次腦卒中風(fēng)險(Ⅱ級推薦，B級證據(jù))。葉酸被認(rèn)為是降低Hcy最經(jīng)濟(jì)、有效的方法，研究表明，補(bǔ)充葉酸可以降低血漿Hcy水平的25%[29]。一項(xiàng)薈萃分析綜合了15個試驗(yàn)(n=55,764)采用固定效應(yīng)模型，用相對危險度(RR)來衡量補(bǔ)充葉酸對卒中風(fēng)險的影響，結(jié)果表明補(bǔ)充葉酸可以有效降低發(fā)生卒中的風(fēng)險[30]。從食用蔬菜、水果、豆類、肉類和加工過的強(qiáng)化谷類中增加葉酸攝取量有限，需要依靠口服葉酸補(bǔ)充劑來降低Hcy水平，從而降低患卒中的風(fēng)險。此外，降脂藥物、二甲雙胍、抗癲癇藥物等藥物有可能提供血液中Hcy水平，因此服用這些藥物的人應(yīng)該增加葉酸、維生素B12的攝取量[31]。同時也有研究表明，補(bǔ)充葉酸可以降低卒中的復(fù)發(fā)風(fēng)險。張芬等人的一項(xiàng)研究中，納入了100例腦卒中患者，隨機(jī)分為觀察組和對照者，觀察組服用葉酸聯(lián)合維生素，對照組僅服用維生素，研究顯示對于腦卒中患者，補(bǔ)充葉酸能夠有效降低卒中的發(fā)病率及復(fù)發(fā)率[32]。一項(xiàng)薈萃分析顯示，與大劑量相比，每天服用0.4-0.8mg葉酸似乎足以預(yù)防中風(fēng)，一般來說，與大劑量相比，每天0.4-0.8mg的葉酸似乎足以預(yù)防中風(fēng)。而攜帶MTHFR CT或TT基因型的個體可能至少需要0.8mg[33]。有學(xué)者持有不同觀點(diǎn)，韓鈺等人[34]的一項(xiàng)研究中，將老年HHcy患者隨機(jī)分為三組，分別給予口服葉酸5 mg、0.8 mg、0.4 mg 1次/日，其中中高劑量組改善情況更為明顯，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，得出結(jié)論：老年高Hcy血癥應(yīng)用高劑量葉酸進(jìn)行治療可加快血漿Hcy下降速度。此外，補(bǔ)充葉酸的時間亦不明確，一項(xiàng)薈萃分析認(rèn)為，補(bǔ)充葉酸超過3年可將Hcy水平降低至少20%，而無中風(fēng)病史的人群將從葉酸補(bǔ)充中預(yù)防中風(fēng)獲益更多[35]。目前通過補(bǔ)充葉酸預(yù)防卒中所需的劑量和治療時間無明確的標(biāo)準(zhǔn)，需要進(jìn)一步的大規(guī)模臨床研究。

4 小結(jié)

HHcy是腦血管疾病可干預(yù)的危險因素之一，與腦卒中的發(fā)生與復(fù)發(fā)存在相關(guān)性，通過補(bǔ)充葉酸、B族維生素可以有效降低Hcy的濃度從而減少卒中的發(fā)生與復(fù)發(fā)，單一補(bǔ)充葉酸被認(rèn)為是最經(jīng)濟(jì)有效的方法。亞甲基四氫葉酸還原酶基因突變影響血漿Hcy的濃度，此外，MTHFR具有基因多態(tài)性，不同基因型的個體對葉酸的吸收能力亦不盡相同。近年來有關(guān)MTHFR基因多態(tài)性對HHcy患者補(bǔ)充葉酸的研究越來越多，有望根據(jù)MTHFR基因型為HHcy患者合理補(bǔ)充葉酸，做到個體化預(yù)防卒中，從而減輕患者的經(jīng)濟(jì)壓力與社會的醫(yī)療壓力。