IL-23在急性髓細(xì)胞白血病病程中作用的研究進(jìn)展

孫瑩，張純

(佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液科，黑龍江 佳木斯 154000)

0 引言

急性髓系白血病(acute myeloid leukemia, AML)是常見(jiàn)的髓系造血干/祖細(xì)胞惡性疾病，發(fā)病時(shí)以異常增生的外周血和骨髓中原始以及白血病細(xì)胞為主要特點(diǎn)。它在成人急性白血病中發(fā)病率最高，主要誘發(fā)因素包括職業(yè)因素、年齡、遺傳病和藥物以及既往血液病史。目前其被認(rèn)為代表各種臨床、形態(tài)學(xué)、遺傳學(xué)和表現(xiàn)遺傳學(xué)上的異質(zhì)性腫瘤，這些腫瘤一起歸類為AML[1-2]。IL-23在人體關(guān)鍵的免疫反應(yīng)中發(fā)揮作用，參與許多感染性疾病、自身免疫性疾病進(jìn)展。國(guó)內(nèi)外當(dāng)前有許多關(guān)于IL-23的研究，但主要針對(duì)自身免疫性疾病和感染性疾病方面，涉及IL-23在實(shí)體腫瘤方面也有許多，研究顯示IL-23有重要意義在多種實(shí)體腫瘤中對(duì)其生長(zhǎng)和發(fā)展，也同時(shí)為評(píng)估惡性程度的標(biāo)準(zhǔn)之一。但關(guān)于AML其相關(guān)論述不多，現(xiàn)就IL-23特點(diǎn)及其在AML病程中起到的作用和目前研究進(jìn)展做一些相關(guān)總結(jié)。

1 IL-23生理病理學(xué)意義

白細(xì)胞介素-23(interleukin-23，IL-23)是由Oppmann等[3]發(fā)現(xiàn)衍生于IL-12細(xì)胞因子家族的新成員，它是可以和血細(xì)胞生長(zhǎng)因子相互協(xié)助完成造血和免疫調(diào)節(jié)的一類淋巴因子。IL-12中的p40和IL-23p19通過(guò)二硫鍵相聯(lián)結(jié)的兩個(gè)亞基，一起組成新型的異源二聚體細(xì)胞因子IL-23。單獨(dú)存在的IL-23p19與IL-12/IL-23p40兩個(gè)亞基是不能發(fā)揮生物學(xué)功能的，兩者一旦連接形成同源二聚體，就具有了強(qiáng)大的生物學(xué)功能[4]。IL-23作為一種促炎反應(yīng)細(xì)胞因子，在Th17細(xì)胞發(fā)揮免疫功能的進(jìn)程中起到至關(guān)重要的作用。它是Th17細(xì)胞亞群分化的關(guān)鍵，在影響Th17細(xì)胞的持續(xù)增殖方面呈現(xiàn)促進(jìn)作用，并且維持著細(xì)胞亞群穩(wěn)定。IL-23可以由鼠的Th1細(xì)胞、鼠和人外周血單核細(xì)胞的樹(shù)突狀細(xì)胞(DC)、還有活化的巨噬細(xì)胞(MP)、B淋巴細(xì)胞等表達(dá)分泌。它可以作用于記憶性T細(xì)胞，產(chǎn)生一定水平的IFR-γ、IL-17及GM-CSF等炎癥因子[5-7]。但大多數(shù)的IL-23是由病原體刺激抗原遞呈細(xì)胞(APC)后產(chǎn)生，誘導(dǎo)初始CD4+T細(xì)胞分泌IL-23等細(xì)胞因子并促進(jìn)Th17細(xì)胞分化成熟，活化的Th17細(xì)胞接下來(lái)表達(dá)IL-23受體從而發(fā)揮它的免疫作用。綜上多種細(xì)胞及組織表達(dá)分泌IL-23，其作用于特定細(xì)胞激發(fā)多種因子的產(chǎn)生，從而發(fā)揮一定的細(xì)胞效應(yīng)。

2 IL-23與腫瘤的關(guān)系

在復(fù)雜的腫瘤微環(huán)境中，存在著多種不同類型的適應(yīng)性免疫細(xì)胞，如CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、B細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cell，Tregcell)[8]。以及多種天然免疫細(xì)胞，如中性粒細(xì)胞、骨髓來(lái)源的抑制性細(xì)胞、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(tumour-associated macrophage，TAM)和自然殺傷細(xì)胞(natural killer，NK)細(xì)胞等，它們與不同的因子相互作用產(chǎn)生不同的效應(yīng)，就IL-23在腫瘤產(chǎn)生的影響進(jìn)行總結(jié)。

2.1 促腫瘤作用

研究表明IL-23可通過(guò)影響相關(guān)免疫細(xì)胞，從而調(diào)控腫瘤微環(huán)境中的炎癥反應(yīng)，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生與侵襲遷移。IL-23可以促炎癥反應(yīng)，引起MMP9上調(diào)，增加血管生成，從而CD8+T細(xì)胞的功能得到抑制，進(jìn)一步調(diào)節(jié)輔助性T細(xì)胞，促進(jìn)實(shí)體腫瘤的生長(zhǎng)。促炎性因子IL-23在胃腸道腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵作用，研究[9]發(fā)現(xiàn)IL家族等炎癥相關(guān)因子影響胃癌細(xì)胞抑制凋亡、促進(jìn)增殖、調(diào)控周期以及胃癌遷移侵襲、血管生成等過(guò)程。有研究結(jié)果顯示，IL-23在萎縮性胃炎伴腸上皮化生、異型增生患者中明顯升高，胃癌患者中最高，提示在胃黏膜癌變過(guò)程中IL-23的水平隨胃黏膜萎縮至癌變的進(jìn)展變化而升高[10]。孫鵬等的研究結(jié)果，提示血清IL-23水平升高可能在胃癌癌前病變時(shí)就已發(fā)生[11]。IL-23在肝細(xì)胞癌中也呈現(xiàn)高表達(dá)，研究發(fā)現(xiàn)IL-23可通過(guò)與受體IL-23R結(jié)合來(lái)誘導(dǎo)T細(xì)胞分化為T(mén)h17細(xì)胞，Th17/Treg失衡則密切影響著肝癌的發(fā)生發(fā)展，當(dāng)Th17比例越多時(shí)，肝癌的惡性程度也越大[12]。又得知IL-23通過(guò)NF-κB/RelA介導(dǎo)MMP9的表達(dá)促進(jìn)肝細(xì)胞癌發(fā)生浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移。上述可知在許多不同腫瘤的發(fā)生發(fā)展中IL-23起到促進(jìn)作用，同時(shí)參與了腫瘤的侵襲與遷移。然而，腫瘤細(xì)胞本身是否表達(dá)IL-23R還需要進(jìn)一步研究與探索。

2.2 抑制腫瘤作用

IL-23促腫瘤的作用已被廣泛證實(shí)，有相關(guān)研究得出，IL-23在其它腫瘤中發(fā)揮抑制作用[13]。研究顯示，IL-23可在骨髓起源的神經(jīng)干樣細(xì)胞中表達(dá)，進(jìn)而引起腦組織內(nèi)IFN-γ水平升高而發(fā)揮抑制腫瘤作用。相關(guān)胰腺癌文獻(xiàn)報(bào)道[14]：IL-23基因轉(zhuǎn)染后，活化的DC細(xì)胞影響IFN-γ等細(xì)胞因子分泌增加并抑制IL-4的分泌，啟動(dòng)廣泛的Th1及CTL免疫應(yīng)答，從而激發(fā)對(duì)胰腺癌細(xì)胞的抑制作用，減少了腫瘤的免疫逃避現(xiàn)象。IL-23同時(shí)作用CD8+和CD8-DC，使DC抗原遞呈能力更強(qiáng)，而且作為抗血管生成因子在影響腫瘤微循環(huán)，所以IL-23不但激發(fā)防御性免疫反應(yīng)，還可以使自動(dòng)免疫能力大大提高。上述總結(jié)，了解到IL-23在抑制腫瘤發(fā)生發(fā)展中起到不可替代的作用，但就目前研究成果還不能得出具體抑制和促進(jìn)腫瘤方面是受到哪些因素影響，這正需要進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)。

3 IL-23與急性髓細(xì)胞白血病

國(guó)內(nèi)外對(duì)IL-23在免疫系統(tǒng)疾病、感染性疾病及實(shí)體腫瘤中實(shí)驗(yàn)較多，而IL-23在對(duì)和AML的實(shí)驗(yàn)報(bào)道較少。相關(guān)體外實(shí)驗(yàn)表明[15]，促進(jìn)Th17細(xì)胞增殖和分化的IL-23，同樣是Th17細(xì)胞重要的存活因子。Th17細(xì)胞分泌的IL-17A可通過(guò)與IL-17R結(jié)合從而引起AML細(xì)胞增殖，發(fā)現(xiàn)其在促進(jìn)急性髓細(xì)胞白血病的發(fā)生中起到間接作用。國(guó)外Han等[16]研究結(jié)果顯示急性髓系白血病患者外周血單個(gè)核細(xì)胞(PBMC)和骨髓中Th17細(xì)胞較健康人升高，血漿中IL-23、IL-17在AML患者血漿和骨髓中較健康人也一樣升高的。周浩[17]等發(fā)現(xiàn)IL-23具備白血病細(xì)胞殺傷作用，并且依賴時(shí)間，隨著時(shí)間增長(zhǎng)，殺傷能力增強(qiáng)。IL-23作用于PBMNC后IFN-γ、穿孔素、顆粒酶B的表達(dá)均明顯增加。所以IL-23可能是通過(guò)誘導(dǎo)PBMNC表達(dá)IFN-γ、穿孔素、顆粒酶B發(fā)揮抗白血病細(xì)胞作用。Zhu等[18]對(duì)急性髓細(xì)胞性白血病患者研究發(fā)現(xiàn)ELISA檢測(cè)結(jié)果顯示AML患者外周血中IL-23水平發(fā)現(xiàn)是高于正常組，但I(xiàn)L-17A和IL-23R基因多態(tài)性與急性髓細(xì)胞白血病的易感性無(wú)相關(guān)性。通過(guò)楊建等另一項(xiàng)研究了解到檢測(cè)骨髓中IL-23mRNA的表達(dá)水平發(fā)現(xiàn)ND組和治療組均低于對(duì)照組，同時(shí)ND組低于治療組[19]。目前研究顯示在急性髓細(xì)胞白血病患者骨髓中和外周血中IL-23表達(dá)水平有差異，具體原因還有待接下來(lái)實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)。有國(guó)外研究顯示AML患者的疾病狀況及病情發(fā)展程度可能與IL-23的表達(dá)水平有一定相關(guān)性，這樣IL-23對(duì)疾病的嚴(yán)重程度、治療效果和預(yù)后情況也有一定判斷的意義。并有研究結(jié)果提示在急性髓細(xì)胞白血病患者化療中IL-23可能參與調(diào)控腫瘤負(fù)荷，改造腫瘤微環(huán)境，打破免疫調(diào)節(jié)中不平衡的拮抗，伴隨病情慢慢的改善，又在免疫平衡的重新建立中起到重要作用。因此，IL-23在AML生理病理中有重要作用，下一步的實(shí)驗(yàn)研究方向可能為它在AML中對(duì)化療作用的影響，這樣有助于新的AML治療方法的開(kāi)發(fā)。

4 總結(jié)與展望

IL-23是一種可促進(jìn)炎癥反應(yīng)的淋巴因子，大量實(shí)驗(yàn)結(jié)果已證實(shí)其在多種實(shí)體腫瘤中的關(guān)鍵作用。綜上闡述中，在急性髓細(xì)胞白血病的病情發(fā)生發(fā)展中IL-23及其相關(guān)受體承擔(dān)著重要的調(diào)控作用。但當(dāng)前急性髓細(xì)胞白血病與IL-23相關(guān)研究不夠廣泛，它如何運(yùn)用到臨床等方面仍需大家更加深入的實(shí)驗(yàn)探究，這也可能成為其運(yùn)用到AML臨床治療中的研究熱點(diǎn)。