嚴(yán)瑞瑞,楊謙,陳曉莉*,雷琦
(1.西安醫(yī)學(xué)院研究生院,陜西 西安 710068;2.陜西省人民醫(yī)院,陜西 西安 710068)
血小板是從骨髓成熟的巨核細(xì)胞胞質(zhì)裂解脫落下來(lái)的具有生物活性的小塊胞質(zhì),約2/3進(jìn)入循環(huán)血中,稱循環(huán)型血小板,在止血、炎癥反應(yīng)、血栓形成等生理、病理過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵性作用;其余1/3血小板貯存在脾臟中,可用于補(bǔ)充循環(huán)血中血小板。循環(huán)型血小板的壽命為7-14天,其生成受促血小板生成素(thrombopoietin,TPO)和巨核細(xì)胞集落刺激因子的調(diào)節(jié)。血小板通過(guò)激活、黏附、聚集和釋放四大基本功能參與血栓形成的基本病理生理過(guò)程,通過(guò)調(diào)節(jié)表面黏附及免疫受體表達(dá),刺激多種炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子的釋放,輔助和調(diào)控炎癥和免疫反應(yīng)。
平均血小板體積(mean platelet volume,MPV)是血小板功能狀態(tài)的標(biāo)志,是血小板活化及周轉(zhuǎn)率的指標(biāo),研究表明較大的血小板更具代謝和功能活性[1]。血小板計(jì)數(shù)(platelet count,PC)是反映血液循環(huán)中血小板量的參數(shù),反映血小板生成、消耗和衰老之間的平衡,是預(yù)測(cè)或監(jiān)測(cè)某些感染和炎癥血栓性疾病的生物標(biāo)志物[2]。二者作為血小板的重要參數(shù),在血栓炎性病理生理過(guò)程中隨著病情的進(jìn)展呈現(xiàn)出顯著的變化。研究發(fā)現(xiàn)健康人群MPV與PC之間呈負(fù)相關(guān),MPV在PC較低時(shí)變化最為明顯[3],提示這兩個(gè)變量應(yīng)該被解釋為一個(gè)比值,而不是被單獨(dú)使用[4]。
有報(bào)道稱血栓形成是腫瘤患者的隱形殺手,腫瘤患者的血栓形成直接影響腫瘤的發(fā)展及預(yù)后。據(jù)統(tǒng)計(jì),10-30%的惡性腫瘤患者在其病程中可并發(fā)血栓形成,高出普通人群中非惡性腫瘤患者的5-6倍,惡性腫瘤血栓形成機(jī)制有:腫瘤細(xì)胞分泌促凝因子(TF、CP等)和細(xì)胞因子(TNF-α、IL-1β等)使血液呈現(xiàn)高凝狀態(tài),腫瘤的直接侵蝕以及抗腫瘤治療損傷血管內(nèi)皮,腫瘤患者長(zhǎng)期臥床、體弱、手術(shù)、化療以及腫瘤壓迫導(dǎo)致血液瘀滯。
感染、炎癥與腫瘤的發(fā)病、進(jìn)展及預(yù)后關(guān)系密切,據(jù)估計(jì),至少有25%的癌癥是由炎癥促發(fā)的,炎癥不僅能促發(fā)腫瘤疾病,還與腫瘤發(fā)展的多個(gè)環(huán)節(jié)相關(guān),包括腫瘤細(xì)胞形成、進(jìn)展、增生、血管生成、逃逸及轉(zhuǎn)移,炎癥細(xì)胞在向炎癥部位遷移的過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生大量活性氧及炎性介質(zhì),這些活性物質(zhì)可誘導(dǎo)DNA損傷,破壞增生細(xì)胞的基因。因此有人稱惡性腫瘤是血栓炎性疾病。由于血小板在血栓形成及炎癥反應(yīng)中均發(fā)揮著重要作用,并且參與腫瘤轉(zhuǎn)化,促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移,近年來(lái)對(duì)腫瘤患者M(jìn)PV/PC的評(píng)估越來(lái)越受到重視,尤其是在消化系統(tǒng)腫瘤[5-9]、呼吸系統(tǒng)腫瘤[10]的診斷及預(yù)后方面的研究,然而在惡性腫瘤中MPV/PC的變化趨勢(shì)不盡相同。
結(jié)直腸癌是全球第三大最常見的惡性腫瘤,也是癌癥相關(guān)死亡的第四大原因[11]。結(jié)直腸癌的發(fā)生是一個(gè)緩慢的過(guò)程,許多人直到癌癥轉(zhuǎn)移時(shí)才會(huì)出現(xiàn)腹痛或腸出血等臨床表現(xiàn)。Wu YY等人[12]研究結(jié)果認(rèn)為MPV/PC是區(qū)分良性和惡性結(jié)直腸癌以及早期和晚期結(jié)直腸癌的一種很有前途的診斷生物標(biāo)志物。他們的結(jié)果表明MPV/PC在結(jié)直腸癌組低于腺瘤性息肉組和健康對(duì)照組(P<0.001),腺瘤性息肉組低于健康對(duì)照組(P=0.010),并且在TNM分期和是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中有著顯著性差異,因此他們認(rèn)為MPV/PC有助于早期和晚期結(jié)直腸癌的鑒別診斷。通過(guò)ROC曲線分析表明MPV/PC在鑒別結(jié)直腸癌和良性結(jié)直腸息肉方面的診斷性能優(yōu)于單獨(dú)使用MPV。而單獨(dú)的MPV在結(jié)直腸癌的TNM分期、漿膜浸潤(rùn)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移方面無(wú)顯著性差異。
在中國(guó),食管鱗狀細(xì)胞癌(esophageal squamous cellcarcinoma,ESCC)是主要的亞型[13],根治性食管切除術(shù)仍然是ESCC患者最有效的治療方法。但是ESCC的預(yù)后仍然很差,而炎癥在癌癥的進(jìn)展和預(yù)后中起著重要作用[14],因此很多人試圖尋找可以早期預(yù)測(cè)食管癌患者預(yù)后的炎癥指標(biāo)。最近,Zhang F等人[15]首次采用MPV和PC相結(jié)合(Combination of platelet count and mean platelet volume,COP-MPV)模 型 預(yù) 測(cè)ESCC的預(yù)后,他們發(fā)現(xiàn)COP-MPV是一個(gè)有用的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子,但不適用于MPV或PC。Sun SY等人[7]報(bào)道的一項(xiàng)研究顯示ESCC中MPV/PC比值水平明顯低于健康組,且與腫瘤長(zhǎng)度顯著相關(guān)。此外,他們還發(fā)現(xiàn),MPV和MPV/PC比值的明顯降低與局部ESCC的進(jìn)展顯著相關(guān)。Feng JF等人[8]的研究表明較低的MPV/PC比值是ESCC患者癌癥特異性生存率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因(P<0.001)。MPV/PC比值降低是預(yù)測(cè)ESCC患者預(yù)后的一個(gè)有用的預(yù)測(cè)指標(biāo),而單獨(dú)的MPV或者PC不是。然而,在他們的研究中,MPV/PC比值與腫瘤長(zhǎng)度無(wú)明顯相關(guān)(P=0.087),這與Sun SY等人的研究結(jié)果不一致。
幽門螺桿菌感染被認(rèn)為是胃粘膜炎癥的主要原因[16],長(zhǎng)期炎癥會(huì)促進(jìn)胃壁潰爛,并可能引發(fā)癌變。慮到炎癥途徑在胃癌發(fā)展中的重要性,Lukasz Pietrzyk等人[6]首次評(píng)估了七個(gè)常規(guī)測(cè)量的血液學(xué)參數(shù),稱為炎癥指數(shù)和胃癌(Gastric cancer,GC)之間的相關(guān)性。他們的結(jié)果表明PC、MPV、RDW、NLR、PLR具有診斷能力,可以區(qū)分胃癌患者和非癌癥患者,胃癌患者與對(duì)照組的MPV/PC比值是相當(dāng)?shù)?,無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,不能用于區(qū)分胃良惡性腫瘤。這與余炳峰等人[17]的研究結(jié)果不一致,他們的研究結(jié)果顯示胃癌組MPV/PC比值較良性組高,而MPV卻低,兩者成負(fù)相關(guān)。造成差異性的原因可能是:(1)胃部良性病變患者慢性炎癥刺激血小板生成以及胃內(nèi)MPV增加所致;(2)癌癥患者過(guò)度慢性炎癥抑制血小板生成、大量消耗血小板引起;(3)由于樣本量小以及地區(qū)人群差異。他們認(rèn)為MPV/PC在胃癌診斷上存在一定的價(jià)值,并且MPV在胃癌病理Lauren分型中存在差異,彌漫型MPV值顯著高于腸型。
Noriko Inagaki等人[10]的研究顯示,與對(duì)照組相比,非小細(xì)胞肺癌組MPV明顯降低,而PC明顯增加。因此,MPV/PC比值明顯降低,低MPV/PC比率是預(yù)測(cè)非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后不良的重要因素,并且比單獨(dú)的MPV或PC價(jià)值更優(yōu)。但這與MPV/PC在其他腫瘤中的變化趨勢(shì)不同,比如胃癌、肝細(xì)胞癌,可能的機(jī)制是因?yàn)榉问且粋€(gè)重要器官,由此產(chǎn)生的晚期腫瘤很容易因各種并發(fā)癥引起慢性炎癥,包括阻塞性肺炎、惡性漿膜炎,導(dǎo)致多種促炎細(xì)胞因子如TNF、IL-1和IL-6的上調(diào)。這些細(xì)胞因子誘導(dǎo)骨髓中血栓形成的加速,導(dǎo)致循環(huán)血小板計(jì)數(shù)升高[18]。此外,攜帶P-選擇素和組織因子的肺癌細(xì)胞衍生微粒也會(huì)加速血小板的活化,導(dǎo)致播散性微血栓形成。由于較大的血小板對(duì)刺激的反應(yīng)更強(qiáng),可能會(huì)發(fā)生選擇性消耗較大的血小板。因此,循環(huán)血小板的MPV會(huì)降低。
Cho等人[19]報(bào)道MPV/PC在肝細(xì)胞肝癌的診斷中有很高的靈敏性和特異性,且效果優(yōu)于單純的MPV,這一比率在女性個(gè)體中明顯高于男性。然而,這一比率與對(duì)肝細(xì)胞肝癌診斷敏感的甲胎蛋白之間沒有相關(guān)性。對(duì)肝癌肝切除術(shù)患者M(jìn)PV/PLT比值與術(shù)后預(yù)后的相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn),MPV/PLT比值與術(shù)后整體或無(wú)復(fù)發(fā)生存率無(wú)關(guān)[20]。
X. Gong等人[21]首次評(píng)價(jià)了MPV/PC比值與胰腺癌的相關(guān)性,他們的研究表明,胰腺癌患者術(shù)前MPV/PC比值明顯增加,術(shù)后降低。與單純MPV相比,高M(jìn)PV/PC比值是影響整體生存的獨(dú)立、不利的預(yù)后因素(P<0.001)。高M(jìn)PV/PC比值患者預(yù)后不良的一個(gè)可能解釋可能是在凝血過(guò)程中血小板釋放血小板衍生生長(zhǎng)因子和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子,這可能在調(diào)節(jié)血管生成中發(fā)揮重要作用。
綜上所述,在非小細(xì)胞肺癌、食管鱗狀細(xì)胞癌、結(jié)直腸癌中MPV/PC比值越低,其預(yù)后越差;而在胃癌和肝細(xì)胞癌中,MPV/PC比值越高,其預(yù)后越差。引起這種差異的原因可能是:(1)當(dāng)腫瘤發(fā)生骨髓轉(zhuǎn)移或合并實(shí)體瘤時(shí)MPV減少;(2)依據(jù)炎癥強(qiáng)度及凝血指標(biāo)活化程度,PC在炎癥反應(yīng)中可升高、降低或者變化不明顯,炎癥狀態(tài)下大血小板的降解增加導(dǎo)致MPV減少;(3)樣本量大小以及地區(qū)人群差異。
MPV/PC是臨床簡(jiǎn)單易得且廉價(jià)的血液學(xué)指標(biāo)MPV和PC的比值,可為許多血栓和炎癥狀態(tài)下的病程和預(yù)后提供重要信息。但在不同的疾病中MPV/PC比值的變化趨勢(shì)不盡相同,因此,從臨床角度來(lái)看,建立MPV/PC截?cái)嘀担砻餮装Y過(guò)程的強(qiáng)度、疾病發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)、疾病風(fēng)險(xiǎn)的增加,血栓并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)增加,死亡風(fēng)險(xiǎn)增加,以及患者對(duì)應(yīng)用治療的反應(yīng)是有意義的。也為在腫瘤中使用抗血小板治療減輕炎癥反應(yīng)提供新的策略。然而,臨床實(shí)踐中使用MPV/PC對(duì)疾病進(jìn)行評(píng)估是有限的,需要進(jìn)一步的研究。