H型高血壓患者M(jìn)THFR基因C677T多態(tài)性與血脂水平相關(guān)性研究進(jìn)展

王一帆，莫新玲

(桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，廣西壯族自治區(qū) 桂林 541000)

0 引言

高血壓病是目前全世界最主要的慢性病之一。建國以來，我國有過4次大規(guī)模高血壓抽樣調(diào)查?？傮w看來，我國高血壓的患病率不斷上升。從1959年到2020年為止我國年齡＞15歲人群高血壓患病率達(dá)到18.8%[1]。同時(shí)，高血壓及其并發(fā)癥已占全球死亡原因的首位，這嚴(yán)重影響了患者的生存率和生存質(zhì)量。納入我國社區(qū)管理的高血壓患者，其血壓控制率在27%[2]。從高血壓的發(fā)病機(jī)制中不斷深入研究，對(duì)于其防控具有非常重要的意義。

近年來，有研究發(fā)現(xiàn)同時(shí)發(fā)現(xiàn)高血壓和高水平Hcy(同型半胱氨酸)具有很好的協(xié)同作用，會(huì)顯著增加心腦血管疾病的發(fā)病率[3]。因此我國學(xué)者提出了H型高血壓的概念，即高血壓合并高Hcy血癥(Hcy≥10μmol/L)。在一項(xiàng)國內(nèi)6座城市(北京、上海、南京、沈陽、哈爾濱、西安)的研究數(shù)據(jù)顯示，中國成年高血壓病患者平均同型半胱氨酸水平為15μmol/L，成年高血壓患者中平均約75%的患者(男性91%，女性63%)伴有血漿Hcy水平升高[4,5]。同型半胱氨酸代謝相關(guān)酶編碼基因的變異，或這些酶的重要輔因子或底物(包括葉酸、維生素B6和維生素B12)的耗盡，都可能導(dǎo)致血漿高Hcy水平。自20世紀(jì)90年代初開始，大量研究表明高同型半胱氨酸血癥存在遺傳基礎(chǔ)，其中研究最廣泛的是MTHFR基因多態(tài)性[6]。根據(jù)對(duì)我國H型高血壓病人的MTHFR基因型及Hcy水平進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查，發(fā)現(xiàn)我國的MTHFR基因的677TT型比率較高[7]。所以我國MTHFR基因突變所導(dǎo)致的Hcy水平升高尤其值得研究。近年來，許多學(xué)者對(duì)高血壓伴血漿高Hcy、MTHFR C677T、血脂水平相關(guān)性做了大量研究?，F(xiàn)就對(duì)H型高血壓患者M(jìn)THFR基因C677T多態(tài)性與血脂水平相關(guān)性的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 Hcy的代謝與MTHFR基因

1.1 Hcy的代謝

Hcy是一種含巰基的氨基酸，是蛋氨酸和半胱氨酸正常生物合成的中間產(chǎn)物。它以四種不同的形式存在于血漿中：大約1%以游離硫醇的形式循環(huán)，70%-80%與血漿蛋白(主要是白蛋白)保持二硫鍵結(jié)合，20%-30%與自身結(jié)合形成同型半胱氨酸二聚體或與其他硫醇結(jié)合[3]。Hcy有3種代謝途徑，第一個(gè)反應(yīng)Hcy通過轉(zhuǎn)硫途徑轉(zhuǎn)變?yōu)榘腚装彼幔籋cy亦可被同型半胱氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶再甲基化成為蛋氨酸；Hcy也可由蛋氨酸合酶催化成蛋氨酸，維生素B12是該酶的輔酶，5-甲基四氫葉酸作為底物。MTHFR還原5，10-亞甲基四氫葉酸為5-甲基四氫葉酸。5-甲基四氫葉酸是血清中葉酸的主要存在形式。2005年，Green和Miller的研究表明維生素B-12缺乏是葉酸充足人群血漿Hcy升高的主要原因[8]。我國郝智軍等人在一項(xiàng)診斷神經(jīng)內(nèi)科疾病的500例的研究數(shù)據(jù)中，Pearson相關(guān)性分析顯示，Hcy與葉酸、維生素B12均呈顯著負(fù)相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)[9]。此外，Hcy從血漿中清除的主要途徑是腎臟，腎臟對(duì)Hcy的代謝有缺陷也會(huì)引起升高[10]?？傊琀cy的升高受飲食、營養(yǎng)、遺傳、疾病和藥物等因素的影響[11,12]。

1.2 MTHFR基因及其的多態(tài)性

Frosst等人的報(bào)道中MTHFR基因中有可賦予熱穩(wěn)定性的突變，降低了酶的催化活性，突變是第677位的堿基C由堿基T取代，導(dǎo)致222密碼子處的氨基酸取代(丙氨酸到纈氨酸)，在攜帶該突變等位基因T的純合子個(gè)體中，血漿Hcy的水平明顯增高[6,13]。MTHFR 677C/T基因位點(diǎn)發(fā)生突變會(huì)產(chǎn)有野生型(C/C型)、雜合突變(C/T型)及純合突變(T/T型)三種基因型。許多流行病學(xué)研究表明，MTHFR C677/T變異在世界范圍內(nèi)具有較高的變異頻率，在不同地區(qū)的人群及人種中，多態(tài)性分布具有顯著差異。歐洲人群T等位基因的頻率相對(duì)較高(43.8%～ 24.5%)，亞洲的日本居中(32%～36%)，非洲最低(6.4%)[14,15]。在我國，Boyi Yang等從全國10個(gè)地區(qū)招募的153557個(gè)健康成年人中采集并分離基因組DNA，發(fā)現(xiàn)677T等位基因和677TT基因型的頻率在北方人群中顯著升高，從海南(南方)的最低值(分別為24.0%和6.4%)到山東(北方)的最高值(分別為63.1%和40.8%)[16]。有研究表明MTHFR基因C677T多態(tài)性與高血壓關(guān)系密切，并且與血漿中Hcy水平關(guān)系密切，有研究顯示，MTHFR C677T基因的TT型能使MTHFR的酶活性降低70%，而CT型能使MTHFR酶活性降低35%[17]。在國內(nèi)外的一些文獻(xiàn)報(bào)道中，如國內(nèi)李勇等在西藏地區(qū)檢測(cè)183名高血壓伴高Hcy患者的MTHFR C677T基因型并分析其基因多態(tài)性，采用多重線性回歸進(jìn)行混雜因素篩選及校正，發(fā)現(xiàn)與CC組或CT組相比，TT組與同型半胱氨酸水平呈正相關(guān)(β=7.025,P=0.005)[18]。這與劉玲玲等人發(fā)現(xiàn)H型高血壓組中C/C型、C/T型、T/T型不同基因型Hcy水平差異顯著，尤其TT基因型Hcy水平最高的結(jié)果一致[19]。國外Lima等人及也報(bào)道了類似的結(jié)果[20]。以上這些研究結(jié)果說明在高血壓人群中MTHFR基因C677T突變可能是Hcy升高的重要遺傳因素。

2 有關(guān)Hcy、MTHFR基因C677T突變與心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的研究

目前，心血管疾病是中國人口死亡的主要病因之一，而且隨著人口老年化，心血管疾病的發(fā)病率將逐年上升[21]。而且研究顯示，血漿HCY水平升高可導(dǎo)致血壓升高和動(dòng)脈粥樣硬化，H型高血壓者的血管疾病風(fēng)險(xiǎn)升高了10.3倍[22]。高Hcy引起血壓升高及動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制可能包括：(1)高Hcy可通過氧化應(yīng)激反應(yīng)，產(chǎn)生活性氧中間代謝產(chǎn)物如氧自由基、羥自由基等，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，降低內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合酶的活性，引起一氧化氮等舒血管物質(zhì)減少，導(dǎo)致血壓升高；(2)Hcy通過損害血管基質(zhì)，加重對(duì)動(dòng)脈壁內(nèi)皮損傷，從而改變動(dòng)脈壁彈性；(3)高Hcy還可通過促進(jìn)血管平滑肌的增殖分化，使動(dòng)脈中層增厚，血管舒張功能減退；(4)Hcy的不斷升高，使血管平滑肌內(nèi)鈣離子快速聚集，血管收縮，導(dǎo)致血壓升高；(5)導(dǎo)致脂肪代謝紊亂，促進(jìn)脂質(zhì)沉積于動(dòng)脈壁，使泡沫細(xì)胞增加，促進(jìn)局部巨噬細(xì)胞的聚集，從而促進(jìn)動(dòng)脈硬化的發(fā)生。(6)Hcy誘發(fā)凝血酶產(chǎn)生及血小板凝聚等，從而促發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化性血栓形成，導(dǎo)致心肌梗死、腦梗死的發(fā)生[23]。綜上可推測(cè)，Hcy與高血壓可協(xié)同導(dǎo)致動(dòng)脈硬化，可使心腦血管疾病的發(fā)生率增加。徐鵬等回顧性分析149例冠心病患者相關(guān)資料中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Hcy水平異常升高狀態(tài)會(huì)增加患者不良心腦血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[24]。這與國外Lima等報(bào)道的結(jié)果一致[20]。

另一方面，上述我們提到過高血壓人群中MTHFR基因C677T突變可能是Hcy升高的重要遺傳因素。近年來，國內(nèi)外關(guān)于MTHFR基因C677T突變對(duì)于心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加是否有相關(guān)性進(jìn)行很多報(bào)道，2001年，Wu AH等回顧性研究5644名患者中，發(fā)現(xiàn)MTHFR基因的TT純合子變異與冠心病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)(OR 1.30, 95% CI 1.11至1.52)[25]。這與PrithikshaRamkaran等在南亞印第安人群體中進(jìn)行研究分析發(fā)現(xiàn)MTHFR基因C677T突變的高頻率可能是導(dǎo)致印度人過早發(fā)生心血管疾病的一個(gè)因素結(jié)果相一致[26]。秦韶陽等通過計(jì)算機(jī)檢索各數(shù)據(jù)庫，收集相關(guān)人群MTHFR基因C677T多態(tài)性與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的病例-對(duì)照研究，隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，心血管疾病組等位基因T/C頻率比值高于健康對(duì)照組[OR=1.39, 95%CI(1.17, 1.65),P=0.0002]，心血管疾病組TT/CC頻率比值高于健康對(duì)照組[OR=1.57,95%CI(1.16, 2.12),P=0.003]。表明MTHFR基因C677T多態(tài)性與心血管疾病的發(fā)病具有顯著相關(guān)性，與等位基因C相比，等位基因T可增加心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)[27]。這些研究都證實(shí)了MTHFR基因多態(tài)性與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。

3 血脂與H型高血壓患者M(jìn)THFR基因多態(tài)性之間相關(guān)性研究

高血壓是一種非常重要的心血管危險(xiǎn)因素，它往往與血脂異常等其他致動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素聚集在一起。有研究表明，64.4%的中國農(nóng)村成年人至少有一種類型的血脂異常。中國人群血脂異?；疾÷矢哂诿绹?、加拿大和伊朗人群[28]。蘇振華通過對(duì)在醫(yī)院進(jìn)行體檢的200名健康者的數(shù)據(jù)研究分析，結(jié)果顯示高血壓組BMI及TC、TG、LDL-C、尿酸、血糖水平均高于非高血壓組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；經(jīng)Pearson相關(guān)性檢驗(yàn)，BMI及TC、TG、LDL-C、尿酸、血糖水平均與高血壓成正相關(guān)[29]。這與國外Saki SA等的研究結(jié)論一致[30]。這證實(shí)了血脂水平與高血壓密切相關(guān)。并且它們的共存使個(gè)體患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)大大增加。有流行病學(xué)研究報(bào)告顯示，高血壓和血脂異常并存的比率為15-31%。與單個(gè)危險(xiǎn)因素的總和相比，高血壓和血脂異常對(duì)心血管疾病的發(fā)展具有更大的乘數(shù)效應(yīng)[31]。臨床研究顯示，中國高血壓人群中伴有Hcy血癥者占75%[5]。因此，近年來國內(nèi)許多學(xué)者關(guān)于Hcy水平是與血脂有相關(guān)性做出研究。如劉璐璐等在隨機(jī)選取德惠地區(qū)的1382例居民的數(shù)據(jù)分析中，通過高Hcy血癥與危險(xiǎn)因素的Logistic回歸分析，表示Hcy與甘油三酯呈正相關(guān)，與高密度脂蛋白呈負(fù)相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)[32]。這與顏培實(shí)報(bào)道的結(jié)果一致[33]。綜上所述，高Hcy與血脂代謝異?？赡苡幸欢ǖ南嚓P(guān)性。但具體機(jī)制需進(jìn)一步研究。這對(duì)于減少心血管疾病事件的發(fā)生有重要意義。

此外，不少學(xué)者研究了MTHFR基因C677T多態(tài)性與血脂之間是否存在相關(guān)性。國內(nèi)梁榮珍等的報(bào)道中，高血壓組及對(duì)照組中MTHFR基因型TT型TC、TG、LDL-C濃度明顯高于CC、CT型，HDL-C濃度明顯低于CC、CT型，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；2組不同基因型TC、TG、LDL-C濃度TT＞CT＞CC[34]。也有學(xué)者從對(duì)廣西包括780名白褲瑤受試者和686名漢族受試者進(jìn)行的研究中得出相同結(jié)論[35]。相反，有部分研究結(jié)果表示MTHFR基因C677T多態(tài)性與血脂水平的無明顯相關(guān)性。張貞等的臨床數(shù)據(jù)研究分析中得出MTHFR C677T基因多態(tài)性與血漿Hcy水平密切相關(guān)，TT型純合突變和T等位基因使Hcy水平顯著升高，而血脂水平與MTHFR C677T基因多態(tài)性無明顯相關(guān)性[36]。這與2000年Spiridonova等的報(bào)道相一致[37]。研究結(jié)論的不同可能不排外地區(qū)、種族差異和其他影響因素，關(guān)于MTHFR C677T基因多態(tài)性與血脂的相關(guān)性研究有待進(jìn)一步明確。

4 總結(jié)

研究顯示，我國高血壓人群伴Hcy的比例很高，針對(duì)H型高血壓發(fā)病率不斷增高的現(xiàn)實(shí)，早期發(fā)現(xiàn)并實(shí)施有效干預(yù)，對(duì)于有效控制我國心血管病的高發(fā)具有重要意義。并且隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，H型高血壓的防治，已轉(zhuǎn)變?yōu)閺幕蛩缴涎芯俊Ｒ虼?，未來我們需從基因水平層進(jìn)一步面展開研究，實(shí)現(xiàn)H型高血壓的防治，降低心血管事件的發(fā)生率。