糖尿病腎病對(duì)骨代謝的影響及分子機(jī)制的研究進(jìn)展

邱璐敏，梁志清，王雪利

(桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，廣西 桂林 541000)

1 糖尿病、糖尿病腎病及骨質(zhì)疏松的現(xiàn)狀

2019年國(guó)際糖尿病聯(lián)盟(IDF)發(fā)布了第九版糖尿病地圖，根據(jù)其數(shù)據(jù)可知當(dāng)前全球有4.63億20-79歲成人患有糖尿病(Diabetes mellitus,DM)(11個(gè)人中有1個(gè)為糖尿病患者)，甚至一半的人不知道自己患病，其中中國(guó)糖尿病發(fā)病人數(shù)高達(dá)1.164億，仍舊是世界第一位；而420萬(wàn)人死于糖尿病或其并發(fā)癥，相當(dāng)于每8秒有1個(gè)人死于糖尿病，約占全球全死因死亡的11.3%；預(yù)計(jì)到2045年糖尿病患者將增加一倍；從性別來(lái)看，男性糖尿病患者比女性糖尿病患者約多1720萬(wàn)[1]。從數(shù)據(jù)上看，糖尿病及其并發(fā)癥仍舊是我們需要高度重視的疾病。

骨質(zhì)疏松癥(Osteoporosis,OP)已被公認(rèn)為世界上最普遍的骨病，在2018年年底衛(wèi)建委公開(kāi)發(fā)布了中國(guó)首個(gè)骨質(zhì)疏松癥流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果，結(jié)果顯示：骨質(zhì)疏松癥已經(jīng)成為我國(guó)50歲以上人群的重要健康問(wèn)題，50歲以上、65歲以上人群骨質(zhì)疏松癥患病率分別為19.2%、32.0%；由于我國(guó)低骨量這一高危因素人群龐大，且居民對(duì)骨質(zhì)疏松癥認(rèn)知普遍不足，加上骨密度檢測(cè)率亟待提高，導(dǎo)致大部分居民在骨量下降初期沒(méi)有采取及時(shí)的防控措施，而在出現(xiàn)疼痛、脊柱變形和骨折等情況后才發(fā)現(xiàn)自己患病，延誤了骨質(zhì)疏松癥防治的有利時(shí)機(jī)[2]。

近年來(lái)糖尿病及其并發(fā)癥對(duì)骨密度的損害的證據(jù)在越來(lái)越多的研究中得以發(fā)現(xiàn)，其可導(dǎo)致成骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨形成受損、骨吸收加速、組織結(jié)構(gòu)缺陷和骨骼質(zhì)量差[3]，不盡早干預(yù)最終將罹患骨質(zhì)疏松。其中糖尿病腎病(Diabetic nephropathy,DN)是糖尿病最常見(jiàn)的慢性并發(fā)癥之一，DN的特征是腎小球肥厚、基底膜、管狀膜和腎小球膜的厚度以及細(xì)胞外基質(zhì)在這些膜中的積聚，導(dǎo)致腎小管間質(zhì)和腎小球纖維化和硬化[4]，隨著病程進(jìn)展，其最終發(fā)展為終末期腎病，糖尿病腎病引起骨代謝異常的機(jī)制并促進(jìn)骨質(zhì)疏松發(fā)病的確切發(fā)病機(jī)制尚不明確。

2 糖尿病腎病合并骨代謝異常的機(jī)制研究

2.1 糖基化反應(yīng)

晚期糖基化終末產(chǎn)物(Advanced glycation end products,AGEs)是通過(guò)還原糖和蛋白質(zhì)之間的非酶交聯(lián)反應(yīng)而產(chǎn)生的不可逆性的多種化合物，而糖尿病的高糖狀態(tài)更是易于AGEs的積累，AGEs與其受體(RAGE)相互作用觸發(fā)AGE-RAGE軸，通過(guò)多種信號(hào)通路最終導(dǎo)致腎臟的足細(xì)胞、基底膜等功能受損或異常，加速腎臟疾病進(jìn)展，AGEs清除率隨著腎功能下降而下降，AGE進(jìn)一步累積，形成惡性循環(huán)[5]。AGEs增加也引起膠原纖維的結(jié)構(gòu)和降低彈性改變，導(dǎo)致骨質(zhì)質(zhì)量下降[6]，另一方面其通過(guò)干擾膠原降解抑制細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)，導(dǎo)致老化和部分降解的膠原纖維的積累使骨折愈合受損[7]。

2.2 氧化應(yīng)激及炎性因子

目前可以明確的是糖尿病腎病發(fā)生機(jī)制與強(qiáng)氧化應(yīng)激產(chǎn)生的活性氧(ROS)、炎癥因子的關(guān)系密切：①ROS的產(chǎn)生主要由晚期糖基化、蛋白激酶活化及多元醇等有害途徑的激活產(chǎn)生；隨著腎臟慢性炎癥結(jié)構(gòu)改變、細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜的改變、細(xì)胞壞死和凋亡、腎小球內(nèi)皮通透性的改變等不同機(jī)制使ROS增加，反過(guò)來(lái)進(jìn)一步加重氧化應(yīng)激反應(yīng)并加重腎病[8,9]。其中蛋白激酶活化的炎癥信號(hào)通路包括如磷脂酰3肌醇激酶(PI-3K)信號(hào)通路、c-Jun氨基末端激酶信號(hào)通路、p38絲裂原活化蛋白激酶等[10]，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了抗氧化應(yīng)激可減輕糖尿病腎臟炎癥[11]；ROS不僅促進(jìn)破骨細(xì)胞(OC)前體細(xì)胞向破骨細(xì)胞分化，促進(jìn)OC分化、成熟并直接或間接參與骨基質(zhì)的降解，還參與了單核巨噬細(xì)胞向破骨祖細(xì)胞分化[12]。②機(jī)體高糖和氧化應(yīng)激反應(yīng)可以刺激促炎癥因子腫瘤壞死因子-ɑ(TNF-ɑ)、轉(zhuǎn)錄因子核因子kappaB(NF-κB)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)、白介素-1、白介素-6等的產(chǎn)生，通過(guò)改變血流動(dòng)力學(xué)及腎小球-內(nèi)皮通透性、細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜等導(dǎo)致腎臟結(jié)構(gòu)改變，加重氧化應(yīng)激[4,13]，還能誘導(dǎo)NF-κB受體活化因子配體(RANKL)表達(dá)及誘導(dǎo)膠原基質(zhì)金屬蛋白酶的釋放，促進(jìn)骨髓中OC的形成，抑制骨形成[14,15]。所以說(shuō)，氧化應(yīng)激與炎性因子相互促進(jìn)，共同參與了腎病的發(fā)展及骨質(zhì)破壞形成。

2.3 胰島素抵抗、脂代謝

多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗(IR)對(duì)腎臟的足細(xì)胞及腎小球?yàn)V過(guò)膜的毒性作用可導(dǎo)致DN的發(fā)展[16,17]，還可使成骨細(xì)胞增殖和活性下降，破骨細(xì)胞活性增強(qiáng)，導(dǎo)致非偶聯(lián)骨重建[3]；同時(shí)彭毅等研究認(rèn)為尿微量蛋白與IR相關(guān)[18]，隨著DN進(jìn)展尿微量蛋白日益加重，不僅是誘導(dǎo)IR，血脂異常更為顯著[19]，后者也增加了腎臟負(fù)擔(dān)；脂肪組織可分泌多種炎性細(xì)胞因子刺激OC活性，參與骨代謝，促進(jìn)骨重吸收，抑制成骨細(xì)胞分化[20]。故，糖尿病腎病尿蛋白增加引起糖脂毒性造成成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞功能障礙。

2.4 維生素D、鈣磷代謝與繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)

腎臟作為維生素D的主要靶器官，DN時(shí)腎臟功能損傷影響1-α羥化酶的活性，導(dǎo)致1,25(OH)2D3生成障礙，繼而使得其對(duì)腸道鈣磷的吸收減少和對(duì)甲狀旁腺素(PTH)分泌的抑制減弱，而補(bǔ)充充維生素D或其活性衍生物已被證明可改善內(nèi)皮細(xì)胞損傷、減少蛋白尿、減輕腎纖維化，并可延緩糖尿病腎病的進(jìn)展，還可降低參與OP、IR的發(fā)生的成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23水平[21,22]；另外DN的高濾狀態(tài)將導(dǎo)致以低鈣高磷為特點(diǎn)的電解質(zhì)紊亂[23]，為維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)，在晚期可發(fā)生繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，在持續(xù)暴露于高水平甲狀旁腺素時(shí)，機(jī)體骨吸收占主導(dǎo)地位的破骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞數(shù)量及活性明顯增加的高轉(zhuǎn)化骨病[24,25]，引起骨質(zhì)破壞。

2.5 其他相關(guān)激素

①性激素：眾所周知性激素對(duì)骨骼健康的重要性，睪酮主要通過(guò)減少破骨細(xì)胞的形成來(lái)保護(hù)骨小梁，這兩種激素抑制成骨細(xì)胞的凋亡和分化和刺激破骨細(xì)胞的凋亡；雌二醇也被證明可以防止骨細(xì)胞凋亡和促進(jìn)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-ɑ的產(chǎn)生，而轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-ɑ抑制破骨細(xì)胞的骨吸收。在慢性腎病的患者中常有下丘腦表-性腺軸異常，男性的腎臟疾病的進(jìn)展率一般比女性快，且越來(lái)越多的證據(jù)表明睪酮對(duì)腎臟有保護(hù)作用，其機(jī)制與其通過(guò)誘導(dǎo)腎血管擴(kuò)張和促進(jìn)一氧化氮的產(chǎn)生來(lái)保護(hù)腎臟有關(guān)，另外，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)外源性雌激素的使用可能減緩女性腎病的進(jìn)展[26]。Dhindsa等已經(jīng)證明三分之二患有糖尿病腎病的男性游離睪酮(T)濃度低，在晚期尤為糟糕，且男性高促性腺功能減退和補(bǔ)償性性腺功能減退患病率的增加與腎病的存在有關(guān)[27]。②脂聯(lián)素是一種來(lái)源于脂肪組織的激素，在胰島素抵抗下生成減少[28]，且隨著糖尿病腎病的加重尿中脂聯(lián)素排出增多[29,30]，而脂聯(lián)素通過(guò)誘導(dǎo)RANKL激活及抑制骨保護(hù)素表達(dá)起到促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖的作用，激活5’-AMP激活蛋白激酶促進(jìn)骨形態(tài)發(fā)生蛋白生成，從而對(duì)骨代謝起正向調(diào)節(jié)作用[31]。

3 總結(jié)與展望

糖尿病患者存在明顯的骨礦物質(zhì)代謝紊亂，而在腎功能受損的患者中表現(xiàn)得更為復(fù)雜，糖尿病腎病對(duì)骨質(zhì)破壞的原因多種多樣，它涉及骨代謝的許多方面，雖然其對(duì)骨骼的有害作用已被證實(shí)，但其潛在的細(xì)胞和分子機(jī)制仍不清楚。進(jìn)一步闡明糖尿病腎病對(duì)骨代謝的影響機(jī)制的研究將為這種特殊形式的骨質(zhì)疏松癥提供獨(dú)特的診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療策略。對(duì)于已伴有腎病的糖尿病患者，需更加注意意骨密度和其他骨代謝指標(biāo)。