膠原代謝與纖維化疾病研究進(jìn)展

蔣美鈺，吳榮鵬，季景秀，郝禮森*

(1.華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，河北 唐山 063000；2.陜西省安康市中心醫(yī)院，陜西 安康 725000)

0 引言

膠原又稱膠原蛋白，是一類主要由肌成纖維細(xì)胞或成纖維細(xì)胞分泌的具有超螺旋結(jié)構(gòu)的三聚體蛋白，是細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix, ECM)的主要成分，也是結(jié)締組織中最重要的結(jié)構(gòu)蛋白，它不僅作為支架維持細(xì)胞外結(jié)構(gòu)，還在細(xì)胞增殖、分化和組織發(fā)育等方面發(fā)揮重要作用。膠原的合成與降解受一系列基因和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的調(diào)控，其中，膠原的降解主要受基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMPs)及其組織抑制因子(tissue inhibitor of matrix metalloproteinases, TIMPs)的調(diào)控，MMPs可降解膠原，而TIMPs則通過(guò)抑制MMPs的活性而抑制膠原降解、促進(jìn)膠原沉積。正常情況下，MMPs與TIMPs處于動(dòng)態(tài)平衡，當(dāng)二者的平衡遭到破壞時(shí)，則引起膠原的降解異常，如降解減少則引起膠原的異常增多而沉積，導(dǎo)致組織或器官纖維化而發(fā)生肝纖維化、肺纖維化、心肌纖維化、腎纖維化等纖維化疾?。欢到庠龆鄤t引起膠原減少進(jìn)而影響骨骼及軟骨的形成、傷口的愈合以及血管生成等導(dǎo)致相應(yīng)疾病[1]。本文就膠原的結(jié)構(gòu)、代謝以及膠原代謝與纖維化疾病的關(guān)系做一綜述。

1 膠原的結(jié)構(gòu)

膠原是由三條以甘氨酸-X-Y(X、Y可為任意氨基酸)序列為基本單位的α肽鏈組成的三聚體蛋白。在膠原形成過(guò)程中，每條α肽鏈?zhǔn)紫雀髯跃砬纬蓡稳β菥酁?8個(gè)氨基酸殘基的左手螺旋構(gòu)象，隨后三條肽鏈相互錯(cuò)開(kāi)一個(gè)氨基酸殘基，圍繞中心螺旋軸以氫鍵的形式結(jié)合并相互纏繞，最終形成膠原牢固的右手三螺旋結(jié)構(gòu)。膠原分為NC區(qū)域(非膠原域，即非螺旋區(qū)域)及col區(qū)域(膠原域，即螺旋區(qū)域)兩部分，其中含有重復(fù)氨基酸序列甘氨酸-X-Y的螺旋區(qū)域被稱為膠原的特有結(jié)構(gòu)，決定了膠原序列的多樣性[2]。

2 膠原代謝及調(diào)控

2.1 膠原的合成及調(diào)控

膠原合成大致包括如下過(guò)程[3]：首先，遺傳信息復(fù)制轉(zhuǎn)錄形成模板mRNA；然后模板mRNA翻譯生成前肽鏈，前肽鏈彼此結(jié)合形成前膠原；隨后前膠原水解生成原膠原；最后原膠原聚合形成膠原纖維并逐步轉(zhuǎn)變?yōu)樾再|(zhì)穩(wěn)定的膠原。這一合成過(guò)程受一系列基因和相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控[3,4]，在轉(zhuǎn)錄水平，膠原合成受轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(trans-forming growth factor-beta，TGF-β)、白介素-4、白介素-13、干擾素-γ、腫瘤壞死因子α等的調(diào)控，前三者可誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄促進(jìn)膠原合成，而干擾素-γ及腫瘤壞死因子α則表現(xiàn)出抑制作用；在翻譯后水平，脯氨酰-4羥化酶抑制劑可降低膠原右手三螺旋結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性，并抑制膠原合成。

2.2 膠原的降解及調(diào)控

酶促反應(yīng)是膠原降解的主要方式，胞內(nèi)膠原降解與溶酶體半胱氨酸蛋白酶有關(guān)，而胞外膠原降解主要受MMPs及TIMPs的共同調(diào)控。MMPs又稱基質(zhì)素，是一類高度保守的蛋白酶，可降解膠原，迄今已發(fā)現(xiàn)至少28種；TIMPs為MMPs的天然抑制因子，可通過(guò)抑制MMPs活性，進(jìn)而抑制膠原分解、促進(jìn)膠原沉積而在膠原調(diào)節(jié)方面發(fā)揮重要作用，目前發(fā)現(xiàn)的TIMPs有4種類型，即TIMP-1、TIMP-2、TIMP-3及TIMP-4[5]。生理狀態(tài)下，MMPs與TIMPs相互作用，使膠原合成與降解保持動(dòng)態(tài)平衡，從而維持機(jī)體正常的生理功能。如MMPs與TIMPs比例失衡，膠原的降解與沉積異常，則可誘發(fā)相應(yīng)的疾病。此外，除MMPs/TIMPs系統(tǒng)外，纖溶酶也參與了膠原降解，它不僅可以直接分解膠原，也可以通過(guò)激活MMPs發(fā)揮降解膠原的作用[3]。

3 膠原代謝與纖維化疾病

3.1 膠原代謝與肝纖維化

肝纖維化是各種慢性肝病演變?yōu)楦斡不牟±磉^(guò)程，以膠原為主的ECM合成過(guò)多及降解減少而導(dǎo)致的ECM在肝組織中的異常沉積是其主要的病理特征。肝星狀細(xì)胞(hepatic stellate cell，HSC)是參與肝纖維化病理過(guò)程中的最重要細(xì)胞，在損傷因子的作用下，靜止的HSC活化為肌成纖維細(xì)胞，在肝損傷部位增殖、產(chǎn)生過(guò)多的以膠原為主的ECM是肝纖維化形成及發(fā)展的中心環(huán)節(jié)[6]。在肝纖維化病理過(guò)程中，作為ECM主要來(lái)源的HSC在多種細(xì)胞因子及信號(hào)分子的作用下不僅合成過(guò)多的以膠原為主的ECM，也分泌過(guò)多的TIMPs抑制MMPs活性，使膠原降解減少而異常沉積于肝組織[7,8]。盡管引起肝纖維化病理過(guò)程中膠原代謝紊亂的因素眾多，但MMPs/TIMPs表達(dá)異常引起的膠原降解減少在肝纖維化病理過(guò)程中發(fā)揮重要作用，而維持肝臟的MMPs/TIMPs平衡則可改善肝臟膠原代謝紊亂，減少膠原沉積而發(fā)揮抗肝纖維化作用[9]。

3.2 膠原代謝與心肌纖維化

心肌纖維化又稱心肌間質(zhì)纖維化，是多種心臟疾病發(fā)生心力衰竭的重要病理機(jī)制，其主要病理特征為膠原在心肌間質(zhì)中過(guò)度的彌漫沉積而導(dǎo)致心肌間質(zhì)占心臟組織的比例增加。心肌纖維化與膠原代謝紊亂密切相關(guān)，其病理過(guò)程涉及心肌組織中膠原的過(guò)度沉積、膠原濃度及容積分?jǐn)?shù)增加以及各型膠原比例失調(diào)及排列紊亂等病理改變。心肌纖維化病理過(guò)程中的膠原代謝紊亂涉及多種病理機(jī)制，其中，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活發(fā)揮重要作用，該系統(tǒng)中的醛固酮及血管緊張素II均可促進(jìn)心臟成纖維細(xì)胞合成膠原，并且血管緊張素II還可通過(guò)下調(diào)MMPs表達(dá)，使心肌組織中的膠原降解減少而沉積，促進(jìn)心肌纖維化的形成及發(fā)展[10]。另外，TGF-β1及超氧化物刺激也可通過(guò)促進(jìn)心臟成纖維細(xì)胞合成過(guò)多的膠原而參與心肌纖維化[10]。在心肌纖維化病理過(guò)程中，MMPs/TIMPs比例失調(diào)也是重要因素，以MMPs/TIMPs為治療靶點(diǎn)，通過(guò)調(diào)節(jié)二者表達(dá)水平進(jìn)而改善心臟的膠原代謝紊亂，可減少心臟的膠原沉積而延緩甚至逆轉(zhuǎn)心肌纖維化[11,12]。

3.3 膠原代謝與腎纖維化

腎纖維化又稱腎間質(zhì)纖維化，是各種腎臟疾病演變?yōu)榻K末期腎病的共有病理改變，其病理特征是腎組織中的ECM異常沉積于腎間質(zhì)。腎臟的肌成纖維細(xì)胞是腎纖維化病理過(guò)程中產(chǎn)生過(guò)多ECM的主要細(xì)胞，正常腎臟中沒(méi)有肌成纖維細(xì)胞，腎臟病變時(shí)，肌成纖維細(xì)胞可由腎間質(zhì)成纖維細(xì)胞及腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化而來(lái)，也可由周細(xì)胞增生、循環(huán)中纖維細(xì)胞浸潤(rùn)及骨髓來(lái)源的巨噬細(xì)胞直接分化而來(lái)。腎臟的肌成纖維細(xì)胞不僅可合成過(guò)多的ECM ，并可分泌TIMPs抑制MMPs對(duì)膠原的降解，從而導(dǎo)致ECM在腎間質(zhì)的異常沉積引起腎纖維化。腎臟的ECM除受到TGF-β1等促纖維化因子的調(diào)控外，MMPs/TIMPs表達(dá)異常引起的膠原代謝紊亂也是腎纖維化形成的重要因素[13]。當(dāng)MMPs/TIMPs平衡恢復(fù)，TIMPs活性降低，MMPs表達(dá)升高，膠原降解增加時(shí)，則腎臟內(nèi)的ECM沉積減少，腎纖維化獲得改善[14,15]。

3.4 膠原代謝與肺纖維化

肺纖維化是遺傳易感個(gè)體在肺組織受到反復(fù)損傷后出現(xiàn)的異常損傷修復(fù)反應(yīng)，病理上表現(xiàn)為慢性炎癥、以膠原為主的ECM過(guò)度沉積及肺組織瘢痕形成。肺肌成纖維細(xì)胞是肺纖維化過(guò)程中產(chǎn)生過(guò)多ECM的主要細(xì)胞，它由肺成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化而來(lái)。正常狀態(tài)下，肺成纖維細(xì)胞僅合成少量ECM用以維持ECM代謝平衡，病理狀態(tài)下，肺泡上皮細(xì)胞損傷并釋放TGF-β1等多種致纖維化因子及其他活性物質(zhì)，促進(jìn)肺成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞而引起以膠原為主的ECM合成過(guò)多，促進(jìn)肺纖維化形成[16]。除致纖維化因子外， MMPs/TIMPs平衡失常引起的膠原降解減少及異常沉積在肺纖維化病理過(guò)程中也發(fā)揮重要作用[16]，而抑制肺組織中TIMPs表達(dá)，可促進(jìn)膠原降解而減少ECM沉積，進(jìn)而改善肺纖維化[17,18]。

3.5 膠原代謝與其他纖維化疾病

除上述纖維化疾病外，膠原代謝異常也參與了其他器官纖維化的病理過(guò)程。如多囊卵巢綜合征患者由于分泌大量雄激素，可引起MMPs/TIMPs比值失衡導(dǎo)致卵巢膠原代謝異常而發(fā)生纖維化[29]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)[20]，TIMPs升高引起的骨髓膠原降解減少參與了骨髓纖維化。

4 結(jié)語(yǔ)

膠原不僅是構(gòu)成ECM的主要成分，也是結(jié)締組織中最重要的結(jié)構(gòu)蛋白，除作為支架維持細(xì)胞外結(jié)構(gòu)，還參與細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化和遷移等過(guò)程的調(diào)控。其合成及降解受一系列基因和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控，如膠原代謝異常則可導(dǎo)致膠原增加或減少，進(jìn)而引起相應(yīng)的疾病。盡管各種器官纖維化如肝纖維化、肺纖維化、心肌纖維化、腎纖維化的形成機(jī)制復(fù)雜，但膠原代謝異常導(dǎo)致的膠原合成過(guò)多及降解減少，繼而引起的膠原在這些器官的異常沉積是其共有的病理特征及主要的發(fā)病機(jī)制，而糾正膠原代謝異常則成為逆轉(zhuǎn)纖維化疾病的重要策略。盡管目前以膠原代謝為靶點(diǎn)的抗纖維化治療還多停留在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，但相信隨著對(duì)膠原代謝在纖維化疾病病理過(guò)程中作用的進(jìn)一步深入研究，對(duì)纖維化疾病的認(rèn)識(shí)及抗纖維化治療一定會(huì)取得新進(jìn)展。