SGLT-2抑制劑治療糖尿病腎病應(yīng)用的研究進(jìn)展

陳軍，張蕾

(1.新疆醫(yī)科大學(xué)第五臨床醫(yī)學(xué)院，新疆 烏魯木齊 830000；2.新疆醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院腎病內(nèi)科，新疆 烏魯木齊 830000)

0 引言

糖尿病以及由糖尿病引發(fā)的DKD已經(jīng)達(dá)到令人瞠目的水平的主要健康問題。2019年，全球?qū)⒂?.63億人(95%置信區(qū)間：369-6.01億)患有糖尿病。在過去的10年中，估計患有糖尿病的人數(shù)(20-79歲)增加了62%；從2009年的2.85億增加到今天的4.63億。當(dāng)前，一半(50.1%)的糖尿病患者不知道自己患有糖尿病[1]。DKD是糖尿病常見、嚴(yán)重的慢性微血管并發(fā)癥之一，占全世界終末期腎病(ESRD)的50%[2]。盡管糖尿病歷來被視為代謝失代償?shù)恼髡缀吞悄虿〉牟涣寂R床后果，但抑制SGLT2增加尿糖排泄已成為治療T2DM的有希望的新策略。重要的是，它不會影響胰島素作用或分泌，而胰島素作用或分泌是現(xiàn)有T2DM藥物的常見靶標(biāo)。

1 DKD(糖尿病腎臟疾病)

DKD的發(fā)病機(jī)制是多方面、多因素的，似乎是炎癥，氧化應(yīng)激，和表觀遺傳因素的組合。糖尿病腎病是末期腎病的主要原因之一。在生活水平高的國家，慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)的全體發(fā)病率約為10%，隨著高齡化和糖尿病的發(fā)展，預(yù)計發(fā)病率將會增加[3]。1型糖尿病患者的DKD發(fā)病率約為40%，10年后被診斷為2型糖尿病的患者約為25%的DKD基于慢性腎臟病的臨床診斷[4]。然而，在糖尿病早期，腎小球超濾的作用是DN病理生理學(xué)的核心。Vallon等人通過他們的單腎GFR研究表明，糖尿病大鼠腎小管腎小球反饋(TGF)失調(diào)導(dǎo)致傳入小動脈的音調(diào)降低，從而引起腎小球性高血壓[16]。通過這些實驗，我們目前了解到：(1)鄰近的腎小球裝置可微調(diào)腎小球的過濾作用，并且是調(diào)節(jié)腎小球壓力的重要穩(wěn)態(tài)機(jī)制；(2)腺苷是TGF的重要介體；(3)在糖尿病患者中，鈉葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(SGLT-2)的活性增加，導(dǎo)致近曲小管中鈉的吸收增加。這導(dǎo)致鈉向遠(yuǎn)端的遞送減少，這繼而向TGF信號傳遞信號以降低傳入小動脈的音調(diào)。最終，這導(dǎo)致腎小球超濾，從而開始DKD的病理變化。遠(yuǎn)端鈉傳遞減少導(dǎo)致腎小球超濾的機(jī)制被稱為“salt paradox”的現(xiàn)象證實。在這種現(xiàn)象下，當(dāng)處于糖尿病早期的大鼠受鹽分限制時，它們吸收了近端曲管中的大部分鈉，從而降低了鈉向遠(yuǎn)端曲管的輸送。這降低了局部腺苷水平，導(dǎo)致傳入的小動脈擴(kuò)張。

2 SGLT-2抑制劑的藥理機(jī)制

鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2的抑制劑是一類獨特的是對降低血壓，降低體重和改善動脈硬化有益效果的一類降糖藥劑。Empagliflozin，dapagliflozin和canagliflozin是美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的可在美國購買的藥物。這些藥物的腎臟意義來自其恢復(fù)失調(diào)的TGF的能力?；謴?fù)該機(jī)制可減少腎小球濾過和腎小球腫大[5]。由于腎小管的重吸收作用，雖然人體在生理狀態(tài)下大約有160-180g/d葡萄糖經(jīng)由腎臟，但是葡萄糖幾乎沒有經(jīng)尿液中檢測出。調(diào)節(jié)體內(nèi)靜脈血糖穩(wěn)定狀態(tài)的最重要的機(jī)制被認(rèn)為是葡萄糖被腎小管的重吸收[6]，它的作用主要是通過調(diào)節(jié)近曲小管鈉－葡萄糖同向轉(zhuǎn)運(yùn)體(SGLT)來實現(xiàn)的。鈉葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體已被發(fā)現(xiàn)的共有6個，分別是：SGLT1-6，而其中最受關(guān)注的是SGLT1以及SGLT2。而這些之間SGLT2表現(xiàn)出最重要的作用。在腎臟近曲小管S1段分布的SGLT2，是一種親和力低、轉(zhuǎn)運(yùn)能力高的轉(zhuǎn)運(yùn)體，SGLT2在血糖調(diào)節(jié)的功能中大概90%葡萄糖重吸收由其完成。而存在于腎臟近曲小管的直部(S2及S3段)，同時也存在于小腸和其他組織的SGLT1重吸收的葡萄糖只有剩余未被吸收的大概10%[7,8]。從蘋果樹的根皮中分離出的化合物Phlorizin被用于多項研究中，這些研究有助于確定高血糖癥有助于T2DM的胰島素抵抗。后來被鑒定為對SGLT1和SGLT2均起作用的非選擇性SGLT抑制劑。但是，由于穩(wěn)定性，非選擇性抑制和低生物利用度方面的困難，這種和其他早期SGLT抑制劑(如T-1095，舍格列凈和雷莫列凈)可能未得到進(jìn)一步開發(fā)。因此抑制SGLT-2可有效降低循環(huán)中的葡萄糖含量。在T1DM及T2DM相關(guān)實驗上已經(jīng)表明，體內(nèi)循環(huán)處于血糖升高狀態(tài)時將會導(dǎo)致腎臟近曲小管SGLT2受體表達(dá)上調(diào)，造成近端小管鈉離子重吸收增加，進(jìn)而到達(dá)遠(yuǎn)端小管液中的鈉離子降低，致密斑感受器被激活，導(dǎo)致腎小球濾過率增加，最終引發(fā)一系列級聯(lián)反應(yīng)[9]。與SGLT2抑制相關(guān)的安全性問題包括低血糖癥的潛在發(fā)展，尿路感染，腎功能不全和泌尿生殖道真菌感染。連同在SGLT2基因具有家族性糖尿癥的基因突變的患者中觀察到的正常腎功能，這些患者具有顯著的糖尿癥，迄今為止的研究數(shù)據(jù)在一定程度上令人放心。

3 SGLT2抑制劑的腎臟保護(hù)

3.1 降低尿蛋白

腦蛋白的產(chǎn)生是由于腎臟損傷引起的，同時它也會反作用于腎臟，加重腎臟的損傷。在EMPA-REG觀察試驗(恩格列凈心血管事件結(jié)果事件試驗在2型糖尿病(T2DM)患者)[10,11]，研究了SGLT2抑制劑對T2DM患者心臟結(jié)局的影響。然而，腎終點惡化(定義為發(fā)展為白蛋白尿[UACR至300mg/gm]，血清肌酐增加一倍，透析或腎病致死)是本研究的次要結(jié)果之一。在研究的7020名受試者中，有2250名(32%)患有慢 性 腎 臟 疾 病(DKD)(估 計GFR(eGFR)＞60 mL/min和/或UACR＞300 mg/gm)?；颊唠S機(jī)接受恩帕格列凈(10或25 mg)或安慰劑以及標(biāo)準(zhǔn)糖尿病治療。在164周結(jié)束時，所有研究對象的心血管死亡，全因死亡率和住院率均降低。有和沒有DKD的患者的風(fēng)險降低相似。即使根據(jù)白蛋白尿的嚴(yán)重程度對患者進(jìn)行分層(UACR：＜30mg/g)更重要的是，從腎臟的角度來看，恩帕格列凈組的腎臟終點發(fā)生率為12.7%，而安慰劑組為18.8%。治療組白蛋白尿惡化的發(fā)生率為11.2%，而對照組為16.2%。治療組肌酐增加一倍，為1.5%，而對照組為2.6%。所有這些結(jié)果均達(dá)到統(tǒng)計學(xué)意義。盡管這項研究的腎臟預(yù)后較好，但必須注意的是，該研究并非以腎臟預(yù)后為主要終點。仍然需要針對腎臟預(yù)后的更大的隨機(jī)對照試驗(RCT)。另一項SGLT-2 Canagliflozin在一項名為CANVAS程序的綜合研究中進(jìn)行了研究。這個程序反過來由兩個姊妹方案，CANVAS(canagliflozin cardiovascular)和CANVAS-R(CANVAS-renal)[12,13]。CANVAS有4330名 參 與者，CANVAS-R有5812名參與者。在隨訪期結(jié)束時，對試驗的兩個部分進(jìn)行了聯(lián)合分析以研究結(jié)果。CANVAS主要用于研究心臟預(yù)后，而腎臟預(yù)后是次要的。次要結(jié)果之一是白蛋白尿的進(jìn)展。隨訪研究對象約3.6年。與對照組相比，治療組的主要結(jié)局(心臟死亡，急性冠狀動脈和中風(fēng))明顯更少。在治療組中蛋白尿的發(fā)生頻率較低，危險比為0.64。與對照組相比，治療組白蛋白尿倒退的發(fā)生率更高，相應(yīng)的危險比為1.7。canagliflozin組的復(fù)合腎結(jié)局(eGFR降低＜40%，透析，腎衰竭死亡)發(fā)生頻率較低。在涉及2型糖尿病患者的11期3期RCT的另一項匯總分析中，分析了dapagliflozin對eGFR和UACRs的影響[14]。在此分析中，有220例eGFR患者介于12和45 mL/min/1.73m2之間。在研究期的102周結(jié)束時，每天5mg和10mg的dapagliflozin分別使UACR降低47.1%和38.4%。兩組研究結(jié)束時，eGFR均未見變化。上述所有RCT均確立了SGLT-2抑制劑潛在的降低尿蛋白的腎保護(hù)能力的作用，盡管它們均未設(shè)計用于研究腎臟預(yù)后的主要終點。

3.2 降低血壓

高血壓與DKD的快速進(jìn)展有關(guān)，高血壓是DKD的獨立危險因素，降低血壓可有效減緩腎臟疾病的進(jìn)展，降低終末期腎病的發(fā)生風(fēng)險。在一項SGLT2i對2型糖尿病患者血壓及動脈硬化和血管阻力指標(biāo)的影響中發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，在這兩個隊列中，SGLT2i與基線相比均顯著降低了SBP(收縮期血壓)和DBP(舒張期血壓)。在第1組中，第12周的平均24小時SBP與基線相比，與基線相比，校正后的平均差異與安慰劑的變化為-3.9 mmHg(95%CI -5.0，-2.7；P＜0.001)，而平均24小時DBP為-1.5mmHg(95%CI -2.2，-0.8；P＜0.001)。在第2組中，第24周的SBP與基線相比，相對于安慰劑的調(diào)整后平均差異與基線相比為-3.6 mmHg(95%CI -4.5，-2.7；P＜0.001)，而DBP為-1.3 mmHg(95%CI-1.9)，-0.8；P＜0.001；)[15]。

3.3 降低腎臟炎癥及氧化應(yīng)激

在糖尿病腎臟疾病的發(fā)生發(fā)展中，有研究表明炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激在DKD的發(fā)病機(jī)制中起重要的作用。許多炎癥相關(guān)因子在DKD患者的腎組織中呈高表達(dá)。Toll樣受體(toll-like receptor，TLR)通過識別受體負(fù)責(zé)初始炎癥及免疫反應(yīng)，加重腎小管間質(zhì)炎癥。研究表明，TLR2和TLR4通過調(diào)節(jié)導(dǎo)致腎損傷的多種發(fā)病機(jī)制參與DKD炎癥過程，如激活NF-KB，使促炎因子和細(xì)胞因子合成分泌[16]。Jigheh等[17]研究發(fā)現(xiàn)，使用除了下調(diào)腎皮質(zhì)中的NF-κB活性外，SGLT2i還降低了HMGB1，RAGE和TLR-4的腎臟水平。如炎癥性細(xì)胞因子和趨化因子，如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)的腎臟表達(dá)減少，并減輕尿液中的白細(xì)胞介素6(IL-6)水平，可減輕腎臟炎癥。)和α-1酸性糖蛋白(AGP)。此外，SGLT2抑制劑降低了腎臟丙二醛(MDA)，增高超氧化物歧化酶(SOD)及谷胱甘肽過氧化物酶(GPX)的腎臟活性。它也抑制了凋亡的標(biāo)志物腎胱天蛋白酶3。從而改善了腎臟的氧化應(yīng)激反應(yīng)，而且，由于血清尿素和肌酐水平的降低，使得腎臟功能得到了增強(qiáng)。

3.4 改善腎臟高濾過狀態(tài)

腎小球高濾過、在DKD的發(fā)生發(fā)展中起重要的作用。伴隨著腎小球體積的逐漸增大、毛細(xì)血管表面積增加，最終導(dǎo)致腎小球血灌注量及毛細(xì)血管內(nèi)壓力增高、尿蛋白形成。除了通過釋放腎小球血管收縮來抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)以減輕腎小球的作用外，口服降糖藥的鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑還可以通過另一種機(jī)制減少腎小球的過度濾過。這些藥物增加了溶質(zhì)，特別是氯化鈉向黃斑部牙髓的遠(yuǎn)端腎小管輸送，從而通過腎小管腎小球反饋減少了傳入的小動脈血管舒張[18]。最近，顯示依帕格列凈可在短期內(nèi)降低估計的腎小球濾過率(eGFR)并長期保存，這是通過改善腎小球超濾和相關(guān)的腎小球內(nèi)高壓預(yù)防進(jìn)行性損傷的經(jīng)典反應(yīng)[19]。腎臟局部RAS興奮、PKC、血管內(nèi)皮生長因子等進(jìn)一步激活加重了疾病的進(jìn)展。位于近端腎小管SGLT-2轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在體內(nèi)高血糖狀態(tài)時會表達(dá)上調(diào)，最終導(dǎo)致腎小球高濾過狀態(tài)。Vallon等研究證實了SGLT-2抑制藥對降低血糖以及改善腎小球高濾過的作用[20]。SGLT-2i可對致密斑進(jìn)行調(diào)節(jié)來降低糖尿病大鼠的高濾過率。SGLT-2i可以同時抑制鈉葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體受體，使得近端小管內(nèi)90%葡萄糖以及鈉離子的重吸收收到阻斷，從而增加尿液中鈉和葡萄糖的排泄，導(dǎo)致致密斑處于高含量鈉的原尿中，激發(fā)管球反饋引起入球小動脈收縮，從而降低腎小球濾過率[21]。David等在一項研究中40例1型糖尿病患者用SGLT抑制劑(恩格列凈)25 mg/d、治療2月可使腎臟高濾過患者正常血糖組腎小球濾過率降低19%，血糖升高組腎小球濾過率降低24 %[22]。(100 mg/d或300 mg/d)卡格列凈(SGLT2i)用藥開始階段，對eGFR的影響最初是起到降低效果，其后則會增加，其開始用藥量短暫降低腎小球濾過率約5 mL/min·1.73m2，但是在維持一段時間后又將恢復(fù)并長期維持在基線水平，無論有無DKD均如此，對照組的腎小球濾過率與基線水平比較，有明顯的下降。因此認(rèn)為，使用藥物的初始階段出現(xiàn)腎小球濾過率的反應(yīng)性降低，伴隨著藥物的長期使用，腎小球濾過率會逐漸回返并維持在一個相對穩(wěn)定位置，同時腎功能隨之出現(xiàn)改善[10]。

4 結(jié)束語

影響糖尿病腎病預(yù)后的因素主要包括糖尿病類型、蛋白尿程度、腎功能、高血脂、高血壓、動脈粥樣硬化等病變的嚴(yán)重性。SGLT-2i對于DKD保護(hù)的效果呈現(xiàn)多方面性，故臨床治療糖尿病腎臟疾病是推薦使用SGLT2抑制劑。