炎癥性腸病腸外表現(xiàn)與肥胖的相關(guān)研究

任仕萍，王學(xué)紅，馬臻棋

(1.青海大學(xué)，青海 西寧 810000；2.青海大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，青海 西寧 810000)

0 引言

IBD是一組包括潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerativecolitis，UC)和克羅恩病(Crohndisease，CD)的病因不明的慢性非特異性腸道炎癥性疾病，通過(guò)復(fù)雜的炎癥過(guò)程改變胃腸道生理功能和黏膜免疫[5]作用，可累及全部胃腸道，約25-40%的患者并發(fā)EIMs。目前，EIMs累及肌肉骨骼系統(tǒng)、眼睛、皮膚、肝膽系統(tǒng)的研究較為深入。呼吸道疾病，口腔疾病，血液疾病，腎臟疾病，全身各系統(tǒng)腫瘤等也作為EIMs的一部分進(jìn)入研究者的視野。目前遺傳、免疫和環(huán)境因素等共同參與IBD的發(fā)生發(fā)展。此外，研究還發(fā)現(xiàn)[6]在IBD患者的診療過(guò)程中合并肥胖的情況并不少見。

1 IBD與肥胖的相關(guān)性

1.1 肥胖的概念

肥胖是由于食物攝入過(guò)多或機(jī)體代謝的改變而導(dǎo)致體內(nèi)脂肪積聚造成體重過(guò)度增長(zhǎng)引起人體病理、生理改變。由于全身各部位脂肪蓄積過(guò)多已經(jīng)嚴(yán)重影響到身體健康，這已成為21世紀(jì)全球主要的公共衛(wèi)生問(wèn)題之一。據(jù)世界衛(wèi)生組織[7]統(tǒng)計(jì)：超重或肥胖者(體重指數(shù)(Body Mass Index，BMI)＞25kg/m2)的患病率約占全球人口的35%，以發(fā)達(dá)國(guó)家和發(fā)展中國(guó)家走勢(shì)顯著。

1.2 IBD與NAFLD的相關(guān)性

近年來(lái)，IBD與NAFLD的發(fā)病并駕齊驅(qū)，根據(jù)不同的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]統(tǒng)計(jì)得出：IBD合并NAFLD的患病率約1.5%-40%。與此同時(shí)還發(fā)現(xiàn)[9]合并NAFLD的IBD患者的患病年齡高于不合并NAFLD的IBD的患者，且發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)及BMI水平均高于后者。在Bessissow[9]等人的回顧性研究中證實(shí)了上述結(jié)論。NAFLD通常與代謝綜合征(metabolic syndrome，MetS)及代謝失調(diào)有關(guān)，在不合并NAFLD的IBD患者中發(fā)現(xiàn)其患代謝性疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)較低[10]這一理論多次被證實(shí)。Salvatore Magrì等[11]的相關(guān)研究也得出了相似的結(jié)論：(1)合并NAFLD的IBD患者疾病緩解時(shí)間均長(zhǎng)于不合并NAFLD的IBD患者。(2)合并NAFLD的IBD患者的基礎(chǔ)胰島素、穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估指數(shù)水平均高于不合并NAFLD的IBD患者，但相關(guān)血脂指標(biāo)未見明顯異常。相關(guān)研究[10]印證了上述結(jié)論，并發(fā)現(xiàn)肝臟脂肪變性的嚴(yán)重程度前者明顯高于前后。此外，研究[12]還發(fā)現(xiàn)：合并糖尿病的IBD的患病率較合并NAFLD的IBD患病率低，分析認(rèn)為：合并NAFLD的IBD的發(fā)病機(jī)制可能與潛在的慢性炎癥相關(guān)。Bessissow等[13]認(rèn)為：IBD活動(dòng)及其嚴(yán)重程度與NAFLD的發(fā)展有關(guān)。由于多數(shù)研究面向合并NAFLD的IBD患者進(jìn)行研究，NAFLD相關(guān)特征對(duì)IBD進(jìn)展的影響尚不明確，故上述結(jié)論暫未達(dá)成統(tǒng)一。雖多數(shù)研究結(jié)論均認(rèn)為不合并NAFLD的IBD患者平均體重、體重比、平均腰圍、BMI均低于合并NAFLD的患者，且其血壓和空腹血糖變化均小于合并NAFLD的IBD患者；但在少數(shù)研究中卻發(fā)現(xiàn)兩組間總膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白膽固醇和甘油三酯的平均值無(wú)顯著差異。綜上，部分特征表明合并NAFLD的IBD患者與不合并NAFLD的IBD患者之間存在顯著差異。

1.3 NAFLD與肥胖的相關(guān)性

1.3.1 NAFLD的概念

NAFLD是指除外酒精和其他明確的肝損害因素所致的，以肝臟脂肪變性為主要特征的臨床病理綜合征，已成為全世界較為常見的慢性肝臟疾病[14]，是“代謝綜合征”在肝臟的表現(xiàn)。西方國(guó)家發(fā)病率約20%至30%[15]，亞洲國(guó)家25%[16]，在一般人群中患病率為20-30%，但與肥胖發(fā)病率平行攀升[17]。NAFLD的發(fā)病機(jī)制至今尚未闡明，目前“多次打擊”學(xué)說(shuō)對(duì)于NAFLD發(fā)病機(jī)制的解釋處于主流地位。胰島素抵抗和脂質(zhì)代謝紊亂所導(dǎo)致的肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)沉積作為第一次打擊；各種原因所致的氧化應(yīng)激及脂質(zhì)過(guò)氧化損傷作為二次打擊。由于肥胖、高脂血癥等血脂代謝紊亂后隨之出現(xiàn)的胰島素抵抗，使得肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過(guò)量沉積。由脂肪酸(FA)和甘油合成三?；视?TAG)在肝細(xì)胞積累，通過(guò)血液轉(zhuǎn)運(yùn)到肝細(xì)胞。通過(guò)線粒體或過(guò)氧化物酶體中的β氧化來(lái)分解代謝，過(guò)量的脂肪酸轉(zhuǎn)化為TAG，并以脂質(zhì)小滴的形式儲(chǔ)存在肝細(xì)胞中[18]。其發(fā)病機(jī)制雖復(fù)雜，但內(nèi)臟脂肪增多、胰島素抵抗以及游離脂肪酸釋放增加，在肝臟脂肪變性的發(fā)生和發(fā)展起著關(guān)鍵作用[19]。

1.3.2 Nafld與肥胖

在NAFLD的“多重打擊”學(xué)說(shuō)中闡述了脂肪蓄積肝臟組織后的形成過(guò)程。Lomis等[20]研究發(fā)現(xiàn)NAFLD患病率與BMI呈線性增長(zhǎng)，當(dāng)BMI在37.5-40kg/m2時(shí)，其患NAFLD的風(fēng)險(xiǎn)高于正常體重人群的14倍；當(dāng)BMI高于正常人群BIM的5-10kg/m2時(shí)發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加。研究[21,22]發(fā)現(xiàn)高達(dá)70%的糖尿病患者肝臟彩超表現(xiàn)為脂肪肝，大量研究證明NAFLD的存在增加了高血糖的風(fēng)險(xiǎn)[23]。盡管NAFLD的發(fā)病率與BMI直接相關(guān)[24]，但有關(guān)報(bào)道發(fā)現(xiàn)約10%-30%體型瘦小人群的肝臟彩超也顯示脂肪肝[25]，分析認(rèn)為與胰島素抵抗和脂質(zhì)代謝紊亂的關(guān)系密不可分。此外，遺傳和表觀遺傳因素可能起到基礎(chǔ)性作用[26,27]。研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD患者的血脂水平更高，在氧化應(yīng)激和心血管疾病中有新的作用[28]，其中男性遠(yuǎn)多于女性[29]，分析原因認(rèn)為女性絕經(jīng)前雌激素起到了保護(hù)性作用。目前已證明部分激素具有抗炎、抗氧化、抗凋亡和可能的抗纖維化作用。此外，雌激素有利于皮下脂肪堆積，減緩了因內(nèi)臟脂肪組織沉積使血液中游離脂肪酸直接到達(dá)肝臟[30]。目前相關(guān)研究[31]發(fā)現(xiàn)：通過(guò)對(duì)飲食的干預(yù)，肥胖相關(guān)指標(biāo)和胰島素抵抗的結(jié)果均存在差異，并認(rèn)為基因變異使得Nafld與肥胖的關(guān)系更為密切(如Src同源性(SH2B)等)。因其作為肝臟組織高度表達(dá)的蛋白質(zhì)，參與多種轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程。當(dāng)該基因遭遇遺傳破壞時(shí)在人體就會(huì)造成嚴(yán)重的瘦素抵抗、能量失衡、肥胖和2型糖尿病，故認(rèn)為與NAFLD相關(guān)[32]。在動(dòng)物研究[33]中發(fā)現(xiàn)：Src同源性(SH2B)與增加肝臟脂質(zhì)含量和/或低密度脂蛋白分泌、促進(jìn)小鼠肝臟脂肪變性之間存在關(guān)聯(lián)。

1.4 IBD與肥胖

IBD作為一種病因不明的慢性炎癥性疾病，被認(rèn)為是遺傳、免疫和環(huán)境因素綜合作用的結(jié)果。近年來(lái)，IBD的發(fā)病率在發(fā)展中國(guó)家和發(fā)達(dá)國(guó)家持續(xù)增加，考慮與當(dāng)前的飲食和生活習(xí)慣改變相關(guān)；肥胖的發(fā)病率與IBD的發(fā)病率同步上升，初步認(rèn)為這兩種疾病可能受共同的環(huán)境影響。研究表明[34]肥胖會(huì)影響IBD和其他自身免疫性疾病患者的疾病發(fā)展和對(duì)治療的反應(yīng)，并認(rèn)為脂肪組織可產(chǎn)生促炎脂肪因子為肥胖與IBD之間聯(lián)系提供潛在機(jī)制，這一觀點(diǎn)在相關(guān)研究領(lǐng)域深受推崇。雖然肥胖一度被認(rèn)為在IBD患者中并不常見，但在肥胖人群中IBD的患病率已不斷攀升。生活方式、工作壓力及飲食結(jié)構(gòu)的改變(如亞油酸攝入量增加、動(dòng)物脂肪/蛋白質(zhì)攝入量增加、膳食纖維攝入量減少等)[35-37]等加速了IBD和肥胖的發(fā)病，呈現(xiàn)同步攀升態(tài)勢(shì)，再次印證這兩種疾病之間可能存在共同關(guān)聯(lián)。在一項(xiàng)研究數(shù)據(jù)[38]得出肥胖女性患CD的風(fēng)險(xiǎn)高于正常女性2倍以上，且與腰臀比成正比；而在UC患者中卻未得出相關(guān)結(jié)論。丹麥的相關(guān)研究[39]中也驗(yàn)證了上述結(jié)論。但國(guó)外的一項(xiàng)回顧性調(diào)查[40]卻否認(rèn)BIM可作為新發(fā)IBD的內(nèi)在危險(xiǎn)因素，并認(rèn)為IBD患者的BMI與UC和CD無(wú)關(guān)。

2 EIMs與肥胖的相關(guān)性

2.1 EIMs的概念

EIMs是指IBD患者累及除腸道以外的其他全身各系統(tǒng)所引起的臨床表現(xiàn)，如肌肉骨骼系統(tǒng)(關(guān)節(jié)炎，脊椎病等)、眼睛(上皮炎，葡萄膜炎等)、皮膚(壞疽膿皮病，結(jié)節(jié)性紅斑等)、肝膽系統(tǒng)(脂肪肝、自身免疫性肝病等)、呼吸道疾病(慢性肺部炎癥、哮喘)、口腔疾病(口腔炎、齲齒、牙周炎等)、血液疾病(貧血等)、腎臟疾病(尿路結(jié)石，瘺管和輸尿管梗阻等)以及全身各系統(tǒng)腫瘤(生殖系統(tǒng)腫瘤等)等。雖然IBD與EIMs之間的相關(guān)研究從未停止，但具體發(fā)病機(jī)制仍未完全闡明。約有21%-47%的IBD患者可發(fā)生EIMs[41]，并認(rèn)為某些EIMs可能與IBD的發(fā)病存在共同的發(fā)病機(jī)制，并認(rèn)為EIMs的發(fā)生可能與IBD治療引起的并發(fā)癥相關(guān)。

2.2 EIMs與肥胖

研究表明[42]肥胖與發(fā)展其他自身免疫性疾病(如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、自身免疫性肝病、哮喘、原發(fā)性腎小球腎炎等)的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，這些疾病與IBD具有相似的遺傳和免疫機(jī)制。因自身免疫疾病是機(jī)體對(duì)自身抗原發(fā)生免疫反應(yīng)而導(dǎo)致自身組織損害的一類疾病，其發(fā)病機(jī)制尚未明確，但免疫耐受的丟失、免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)異常、遺傳因素及病毒因素的觀點(diǎn)目前較為廣泛認(rèn)同。國(guó)外一項(xiàng)研究[43]表明：肥胖與IBD之間潛在的發(fā)病機(jī)制可能與炎性因子作用下脂肪組織在體內(nèi)蓄積所致相關(guān)，且肥胖會(huì)影響IBD和其他自身免疫性疾病發(fā)展及治療。在肥胖和IBD的腸外表現(xiàn)(如：血栓栓塞，肝臟脂肪變性，心血管疾病等)中發(fā)現(xiàn)[44]隨著內(nèi)臟脂肪的增多(以肝臟脂肪蓄積為主)可能使IBD患病風(fēng)險(xiǎn)增高，這一觀點(diǎn)在Lee等[45]的相關(guān)研究中也間接印證了這一觀點(diǎn)。目前，骨骼肌系統(tǒng)、眼部、皮膚等在EIMs的相關(guān)研究雖較為深入，但其與肥胖之間的相關(guān)性暫未給出明確結(jié)論，還需大量研究進(jìn)一步深入，以明確其病理生理機(jī)制，為早期干預(yù)IBD提供相關(guān)理論依據(jù)。

3 小結(jié)

IBD的發(fā)病率逐年遞增，部分IBD患者以EIMs作為首發(fā)癥狀就診，并發(fā)現(xiàn)與NAFLD的發(fā)病相呈正相關(guān)，且與肥胖密不可分。故認(rèn)為肥胖在IBD及EIMs的進(jìn)展過(guò)程中起到一定作用。盡管近年來(lái)相關(guān)研究理論不斷更新，但具體病理生理機(jī)制仍未完全清晰，且未形成一致觀點(diǎn)，因此仍需要大樣本、反復(fù)、多中心研究得出充分且客觀的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。通過(guò)回顧相關(guān)文獻(xiàn)，初步探究IBD及EIMs與肥胖之間的相關(guān)性，以明確肥胖癥狀消除后IBD患者腸內(nèi)及腸外癥狀是否得到緩解，為日后臨床治療提供新的理論支持。