母乳氣味刺激用于新生兒疼痛干預(yù)的研究進(jìn)展

王肜，何婧，于玲，張勇

嗅覺(jué)在哺乳動(dòng)物的感官交流中扮演著至關(guān)重要的作用。嗅覺(jué)刺激作為環(huán)境刺激法的一種，能夠增強(qiáng)神經(jīng)元可塑性和促進(jìn)神經(jīng)發(fā)育[1]。在監(jiān)護(hù)室環(huán)境中的住院新生兒大多與母親分離，同時(shí)在治療中也不斷接受到各種不良刺激，對(duì)其產(chǎn)生的短、長(zhǎng)期后果已引起越來(lái)越多的關(guān)注[2-4]。有研究證實(shí)母親氣味的刺激可幫助新生兒適應(yīng)哺乳和喂養(yǎng)行為，改善母嬰之間相互關(guān)系[5-6]。利用母乳氣味的干預(yù)來(lái)緩和住院新生兒的不良刺激，幫助其生長(zhǎng)發(fā)育已成為當(dāng)下以及未來(lái)關(guān)注的重點(diǎn)。本文對(duì)母乳氣味刺激在新生兒疼痛干預(yù)的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為臨床工作提供參考。

1 新生兒嗅覺(jué)發(fā)育機(jī)制

在過(guò)去很長(zhǎng)一段時(shí)間，新生兒被認(rèn)為是沒(méi)有嗅覺(jué)的。但隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，運(yùn)用腦電圖(EEG)[7]、近紅外光譜(NIRS)[8]及功能核磁共振成像(fMRI)[9]可探查不同嗅覺(jué)刺激所致腦部活動(dòng)的變化。特別是fMRI的應(yīng)用，第1次證明了在新生兒的所有初級(jí)(嗅球、梨狀皮質(zhì))和次級(jí)嗅覺(jué)皮層區(qū)域中功能活動(dòng)與成人非常相似[10]，說(shuō)明新生兒不僅早在胚胎時(shí)期就有嗅覺(jué)發(fā)育，出生后的嗅覺(jué)反應(yīng)也可對(duì)其生長(zhǎng)發(fā)育造成諸多影響。現(xiàn)有研究已證實(shí)，嗅覺(jué)系統(tǒng)是胎兒期最先發(fā)育的系統(tǒng)之一[11]。負(fù)責(zé)嗅球輸出的第一根神經(jīng)突觸以及第一個(gè)突觸性腎小球在孕9～14周出現(xiàn)，標(biāo)志著嗅覺(jué)系統(tǒng)的發(fā)育開(kāi)端[12]。孕16周后，當(dāng)原始鼻腔中形成塞子的上皮細(xì)胞溶解時(shí)發(fā)生流相化學(xué)刺激和鼻腔化學(xué)感受器之間的第一次接觸[13]。28周后，無(wú)論是胎兒還是早產(chǎn)兒對(duì)嗅覺(jué)刺激都有了規(guī)律反應(yīng)，但是其嗅覺(jué)成熟度低于足月兒，而足月兒的嗅球和嗅道依然未成熟，與成人的嗅覺(jué)加工有很大不同[12]。

2 母乳氣味刺激傳導(dǎo)機(jī)制

不同的嗅覺(jué)刺激產(chǎn)生的嗅覺(jué)信號(hào)傳導(dǎo)到大腦皮質(zhì)進(jìn)行識(shí)別處理，對(duì)人體產(chǎn)生不同的影響。定向的嗅覺(jué)刺激可以舒緩情緒、促進(jìn)睡眠、緩解疼痛等[14]。在胎兒時(shí)期乳腺分泌物向新生兒傳達(dá)多種基于母親及其化學(xué)生態(tài)學(xué)的物種特異性信號(hào)和個(gè)體特異性特征氣味[15]。美國(guó)一項(xiàng)功能性神經(jīng)成像研究發(fā)現(xiàn)，嗅球?qū)⒊跫?jí)嗅覺(jué)信息發(fā)送到大腦下表面的梨狀皮層，高級(jí)信息發(fā)送到眶額部的丘腦[16]。從胎兒期向新生兒期轉(zhuǎn)換時(shí)，新生兒通過(guò)嗅覺(jué)信號(hào)直接接觸母親的乳頭。這一時(shí)期正常的感覺(jué)體驗(yàn)對(duì)后期的功能至關(guān)重要，但新生兒這一關(guān)鍵時(shí)刻誘導(dǎo)的神經(jīng)解剖學(xué)基礎(chǔ)尚不清楚，僅大鼠實(shí)驗(yàn)中證明這一關(guān)鍵時(shí)刻誘導(dǎo)的單側(cè)剝奪顯著影響大鼠終生的嗅覺(jué)功能。母乳氣味刺激可引起新生兒面部活動(dòng)、呼吸、血氧飽和度和心率等改變[17]。因此，新生兒表現(xiàn)為更喜歡其熟悉的母體羊水氣味及母乳氣味，特別是初乳的刺激[15]。新生兒出生后表現(xiàn)為喜歡甘甜氣味，不喜歡酸苦氣味[18]。

3 母乳氣味刺激對(duì)新生兒操作性疼痛的影響

3.1母乳氣味刺激與疼痛 新生兒出生后，即便沒(méi)有任何產(chǎn)后接觸就能夠識(shí)別母親乳頭的氣味以及母親身體和母乳中的氣味[19]。在近紅外光譜監(jiān)測(cè)下，新生兒嗅覺(jué)刺激后的嗅覺(jué)皮層激活方面，母乳氣味更能增加眶額區(qū)的氧合血流量。雖然新生兒母乳氣味刺激維持鎮(zhèn)靜效果的潛在機(jī)制尚不清楚，但在幼鼠、幼犬等動(dòng)物試驗(yàn)中已經(jīng)證明了母乳氣味刺激可引起類阿片物質(zhì)的釋放[17]。因此推測(cè)新生兒母乳氣味刺激可能引起引起神經(jīng)肽系統(tǒng)激活，如膽囊收縮素。膽囊收縮素[20]是一種阿片調(diào)節(jié)物質(zhì)，可促進(jìn)生物個(gè)體對(duì)應(yīng)激源的適應(yīng)性，并可通過(guò)增強(qiáng)阿片活性而達(dá)到鎮(zhèn)痛效果。在新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房(NICU)，每例嬰兒每天經(jīng)歷2～15次有痛感的操作，如足后跟采血、氣管內(nèi)吸痰和靜脈穿刺[21-22]。反復(fù)的疼痛刺激可能會(huì)對(duì)早產(chǎn)兒和足月兒產(chǎn)生短期和長(zhǎng)期的不良后果[23]。

3.2母乳氣味刺激干預(yù)方法 母乳氣味干預(yù)方法，在各國(guó)的相關(guān)研究中略不相同。大部分研究選用了在院健康親母的新鮮初乳，在4℃左右的冰箱中單獨(dú)保存以供實(shí)驗(yàn)使用[24]，但也有研究者將母乳儲(chǔ)存在-80℃的冰箱保存，在實(shí)驗(yàn)前24 h放入4℃冰箱中解凍以保證母乳氣味沒(méi)有變化[25]。干預(yù)時(shí)用于擴(kuò)散氣味的物品多采用無(wú)味無(wú)刺激性無(wú)色的無(wú)菌棉棒、海綿、棉墊和棉布等[3]。也有研究者設(shè)計(jì)了較精密的氣味擴(kuò)散器，該氣味擴(kuò)散器在實(shí)驗(yàn)前進(jìn)行了強(qiáng)度測(cè)試，最終定為5 mL母乳的量為最佳濃度[2，26]。干預(yù)時(shí)距離新生兒鼻部5～15 cm[27-30]，也有距離鼻部1 mm來(lái)進(jìn)行干預(yù)[31]。但大部分實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中操作前沒(méi)有控制避免聞到相關(guān)味道，以提高嗅覺(jué)刺激干預(yù)的有效性。

3.3母乳氣味刺激干預(yù)對(duì)不同操作性疼痛的影響

3.3.1足后跟采血 足后跟采血是NICU中最頻繁的致痛性操作之一，而且屬于重度疼痛。母乳氣味干預(yù)對(duì)足后跟采血后鎮(zhèn)痛的作用得到一系列研究的證實(shí)。土耳其專家分別采用羊水、母親身體以及母乳三種氣味對(duì)97例28～36周早產(chǎn)兒進(jìn)行干預(yù)，母乳氣味干預(yù)后的早產(chǎn)兒疼痛評(píng)分(PIPP)更低，但心率、血氧飽和度、哭吵持續(xù)時(shí)間等指標(biāo)沒(méi)有太大差異[3]。這與Akcan等[32]的研究結(jié)果相似。但Tasci等[27]對(duì)88名足月兒的對(duì)照試驗(yàn)中新生兒疼痛評(píng)分(NIPS)操作后明顯降低，同時(shí)他們的心率、血氧飽和度也明顯降低。這可能與足月兒嗅覺(jué)發(fā)育較早產(chǎn)兒更成熟有關(guān)。

3.3.2靜脈穿刺 據(jù)統(tǒng)計(jì)，靜脈穿刺雖然操作次數(shù)不及足后跟采血[21]，但由于操作時(shí)間較長(zhǎng)，疼痛及新生兒哭吵時(shí)間更長(zhǎng)，給新生兒帶來(lái)不良影響[20]。目前糖水鎮(zhèn)痛安撫是較常采用的方法，但近年來(lái)學(xué)者對(duì)此方法的有效性及長(zhǎng)期作用產(chǎn)生質(zhì)疑[23]。母乳氣味對(duì)此操作的鎮(zhèn)痛干預(yù)研究日漸增多。Baudesson De Chanville等[2]選取胎齡30～36+6周、出生時(shí)間小于10 d的23例早產(chǎn)兒進(jìn)行雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。靜脈穿刺時(shí)母乳氣味組的疼痛評(píng)分更低，穿刺時(shí)哭鬧持續(xù)時(shí)間更短。我國(guó)臺(tái)灣學(xué)者也證實(shí)了母乳氣味較香草氣味刺激有更好的鎮(zhèn)靜舒緩作用[33]。然而Alemdar[33]認(rèn)為母乳氣味雖能鎮(zhèn)痛，但不及操作前后將暖箱用深色布套覆蓋的效果。同時(shí)，Cakirli等[28]認(rèn)為親母母乳氣味鎮(zhèn)痛作用優(yōu)于非親母。總體來(lái)看，母乳氣味干預(yù)對(duì)于新生兒減輕靜脈采血疼痛的效果是肯定的，應(yīng)將此干預(yù)措施盡早列入新生兒靜脈穿刺操作常規(guī)。

3.3.3肌內(nèi)注射乙肝疫苗 在新生兒輕、中度疼痛的代表為疫苗注射疼痛。首針乙肝疫苗注射是健康新生兒承受的第1次疼痛，選擇一種最能減輕新生兒疼痛的非藥物方法非常有必要。Shadmehril等[34]選取90名健康新生兒進(jìn)行母乳氣味與非營(yíng)養(yǎng)性吸吮的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。兩種干預(yù)措施都在心率、血氧飽和度及哭吵時(shí)間方面有顯著作用，但進(jìn)行母乳氣味干預(yù)后新生兒行為反應(yīng)評(píng)分更低。因此，母乳氣味刺激可以有效地控制新生兒輕、中度疼痛，如疫苗接種疼痛。

3.4母乳氣味刺激聯(lián)合多種方式對(duì)操作性疼痛的影響 新生兒個(gè)體化發(fā)育支持護(hù)理(IDC)模型[35]建議創(chuàng)造一個(gè)神經(jīng)保護(hù)和發(fā)育支持的治療環(huán)境，以盡量減輕嬰兒疼痛和壓力，這需要通過(guò)多感官方法配合來(lái)實(shí)現(xiàn)?，F(xiàn)已經(jīng)證實(shí)聽(tīng)覺(jué)、觸覺(jué)、味覺(jué)的單個(gè)干預(yù)均對(duì)緩解新生兒疼痛有一定作用。近幾年來(lái)，有學(xué)者將目光聚焦到整合多種感官方式干預(yù)來(lái)幫助早產(chǎn)兒愈合支持、縮短短暫痛苦過(guò)程、減輕壓力[29]。Wu等[36]在靜脈穿刺過(guò)程中將母親的母乳氣味和味道、母親的聲音和非營(yíng)養(yǎng)性吸吮刺激，多種組合進(jìn)行對(duì)照試驗(yàn)來(lái)觀察早產(chǎn)兒應(yīng)激行為及體征，結(jié)果發(fā)現(xiàn)不論是兩兩聯(lián)合，還是四者結(jié)合都有舒緩、鎮(zhèn)痛作用，同時(shí)多方面聯(lián)合應(yīng)用效果更佳。

4 小結(jié)與展望

新生兒對(duì)嗅覺(jué)刺激的反應(yīng)是一個(gè)復(fù)雜的感知外界的過(guò)程。利用母乳氣味刺激對(duì)新生兒致痛性操作有明顯的鎮(zhèn)痛效果。在大多數(shù)研究中用于氣味刺激的母乳量為5～10 mL[24-37]，然而由于初乳產(chǎn)量較少，對(duì)于注射乙肝疫苗等出生后即刻產(chǎn)生疼痛的緩解帶來(lái)了一定阻礙。初乳和成熟乳的鎮(zhèn)痛干預(yù)作用暫無(wú)相關(guān)對(duì)比性研究。同時(shí)干預(yù)效果有效性的指標(biāo)，如心率、血氧飽和度、疼痛評(píng)分等指標(biāo)易受到主觀因素干擾，影響研究的可信度?？稍谖磥?lái)研究中利用一些客觀檢測(cè)手段，如fMRI、EEG、激素水平等更能客觀評(píng)價(jià)效果。隨著近幾年來(lái)母乳氣味研究的深入開(kāi)展，母乳嗅覺(jué)刺激對(duì)降低早產(chǎn)兒呼吸暫停次數(shù)[30，37]、縮短喂養(yǎng)進(jìn)程[25]、改善壓力指標(biāo)(如皮質(zhì)醇)[38]等有一定作用，但由于樣本量較少，還需要大樣本及多中心的研究。其次，目前的研究集中在短期疼痛的干預(yù)效果，對(duì)于長(zhǎng)期疼痛以及遠(yuǎn)期效果有待于進(jìn)一步研究。近來(lái)，隨著美國(guó)個(gè)性化發(fā)育支持醫(yī)療與評(píng)估項(xiàng)目(NIDCAP)[39]在中國(guó)的推廣，醫(yī)護(hù)人員更加注重新生兒自身調(diào)節(jié)和外界感覺(jué)適宜刺激相結(jié)合的個(gè)性化照護(hù)，多措施聯(lián)合嗅覺(jué)刺激干預(yù)可能更符合住院新生兒發(fā)育需要，有待于進(jìn)一步探索。