新生血管性青光眼的流行病學(xué)研究進展

何蓓蕾，張瑞雪，權(quán)卓婭，何媛

(1.西安醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院眼科，陜西 西安 710038；2.西安醫(yī)學(xué)院，陜西 西安 710021)

0 引言

新生血管性青光眼(Neovascular glaucoma，NVG)是一種潛在致盲性繼發(fā)性青光眼，臨床上以虹膜出現(xiàn)新生血管，纖維血管膜在房角增生，阻塞小梁網(wǎng)并引起周邊虹膜前粘連和進行性房角關(guān)閉，使房水從眼前段排出受阻，導(dǎo)致眼壓升高為特點[1,2]。臨床患者通常表現(xiàn)有眼痛，畏光，眼壓增高可達60mmHg以上，同時伴有中到重度持續(xù)性充血，常伴角膜水腫，瞳孔散大、色素膜外翻等。視力常常只有眼前指數(shù)或手動，甚至失明[3]。臨床根據(jù)自虹膜新生血管形成至發(fā)生NVG的病理過程可分為三期即青光眼前期、開角型青光眼期、閉角型青光眼期[4,5]。

目前對NVG確切的發(fā)病機制仍不清楚，認(rèn)為其中視網(wǎng)膜缺血是NVG最常見的病因，尤以糖尿病視網(wǎng)膜病變(Diabetic retinopathy，DR)和視網(wǎng)膜主要血管阻塞為主。雖然現(xiàn)階段青光眼的治療已經(jīng)取得了巨大的進步，但對于NVG的治療一直是臨床中難以解決的問題。本文將從流行病學(xué)、病因及發(fā)病機制等方面對NVG進行綜述，更深入的了解掌握疾病的同時，以期尋找NVG臨床治療的靶點。

1 NVG的病因

1.1 糖尿病視網(wǎng)膜病變

NVG的病因復(fù)雜，致盲率高，與其相關(guān)的疾病達40余種[6]，而其主要的眼部原發(fā)疾病為糖尿病視網(wǎng)膜病變 (proliferative diabetic retinopathy，PDR)(33%)、視 網(wǎng) 膜 靜脈阻塞(retinal venous obstruction，RVO)(33%)和眼缺血綜合征 (ocular ischemic syndrome，OIS)(13%)[7]。另外，視網(wǎng)膜脫離、慢性葡萄膜炎、眼部腫瘤等也可繼發(fā)NVG。糖尿病視網(wǎng)膜病變患者中約有50%發(fā)生虹膜紅變，約有22%繼發(fā)NVG，多為雙眼起病，其中Ⅰ型糖尿病占15%、Ⅱ型糖尿病占80%，且多合并增殖性視網(wǎng)膜病變或黃斑病變；亦可由白內(nèi)障手術(shù)、玻璃體切除術(shù)等內(nèi)眼手術(shù)誘發(fā)[8]。Sakamoto等[9]的研究中納入254只眼，有60只眼(23.6%)在玻璃體切除術(shù)后發(fā)生NVG，并對其危險因素進行分析：多由術(shù)前眼壓升高、虹膜新生血管形成、空腹血糖和糖化血紅蛋白差異以及視網(wǎng)膜手術(shù)中視網(wǎng)膜填塞等引起。適當(dāng)控制血糖和血脂、有效的治療高血壓和選擇適當(dāng)?shù)臅r機行全視網(wǎng)膜光凝治療可以預(yù)防新生血管形成。

1.2 視網(wǎng)膜靜脈阻塞

1963年，Weiss等首次觀察到視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞(Central retinal vein occlusion，CRVO)患者虹膜新生血管，并提出新生血管性青光眼這一術(shù)語。典型NVG發(fā)生在CRVO后的3個月內(nèi)，因此也被稱為100天青光眼。所有類型RVO的晚期并發(fā)癥都可發(fā)生視網(wǎng)膜新生血管形成、牽拉性視網(wǎng)膜脫離、虹膜紅變和NVG。中央靜脈阻塞研究(CVOS)顯示，NVG的發(fā)生率為16%[10]。缺血性RVO患者發(fā)生NVG的比例約為40%-45%，其中80%多在6-8個月內(nèi)發(fā)生[11]。而超過60%的缺血性CRVO患者會發(fā)生虹膜紅變或NVG，風(fēng)險較高[12]。在25%的視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞(Branch retinal vein occlusion，BRVO)患者中，5倍或以上視盤直徑范圍的毛細血管非灌注區(qū)是新生血管形成的主要風(fēng)險[12]。研究顯示，視網(wǎng)膜無灌注區(qū)和未控制的高眼壓均可導(dǎo)致青光眼患者CRVO后NVG的發(fā)生[13]。

1.3 眼缺血綜合征

約66%的OIS病人會發(fā)生虹膜和虹膜角膜角新生血管形成，從而導(dǎo)致房水流出受阻；然而，有50%的患者眼壓升高和并發(fā)新生血管性青光眼。盡管新生纖維血管組織關(guān)閉了房角，但有一些患者不會出現(xiàn)眼壓升高，這是由于OIS導(dǎo)致的睫狀體缺血和房水產(chǎn)生減少[14]。在OIS的后期發(fā)展，視力損傷或喪失通常是繼發(fā)NVG引起，40%的患者會出現(xiàn)NVG引起的受累眼或眼眶周圍疼痛。在眼缺血綜合征患者中，約68%發(fā)生NVG，這導(dǎo)致了90%的OIS患者1年之內(nèi)視力就下降至指數(shù)/眼前。并且，隨著同側(cè)頸動脈狹窄程度的加重，NVG的患病風(fēng)險也隨之增加[15]。OIS引起的慢性視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜缺血最危險的后果就是VEGF產(chǎn)生過量，導(dǎo)致虹膜、虹膜-角膜角前段、視網(wǎng)膜和視盤后段的新生血管形成。

1.4 眼部腫瘤

NVG還可繼發(fā)于眼部腫瘤如惡性黑色素瘤、視網(wǎng)膜母細胞瘤等，但較為罕見。體積較大的視網(wǎng)膜毛細血管母細胞瘤破壞正常視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)，最終導(dǎo)致滲出性視網(wǎng)膜脫離及非視網(wǎng)膜并發(fā)癥，如虹膜或角膜的新生血管形成，可發(fā)展為NVG，同時伴隨視力的喪失[16]。Eagle等[17]的研究中，在55只(18.5%)具有高危病理特征的視網(wǎng)膜母細胞瘤的患眼中，70.9%形成了虹膜新生血管，60%繼發(fā)NVG。一些證據(jù)表明，眼部腫瘤行高劑量的放射治療時產(chǎn)生的輻射暴露也會繼發(fā)NVG[18]。在Modorati等[19]的臨床研究中，盡管采用了現(xiàn)代和先進的策略來限制伽瑪?shù)兜母弊饔?，仍?7.3%的脈絡(luò)膜黑色素瘤患者在行伽瑪?shù)斗派渲委熀罄^發(fā)NVG。

1.5 其他

研究報道，年齡50歲或50歲以上，有嚴(yán)重近視、高眼壓史、有脈絡(luò)膜脫離病史的孔源性視網(wǎng)膜脫離患者更易繼發(fā)NVG。視網(wǎng)膜脫離手術(shù)也可能由于損傷睫狀體前動脈而引起眼前段缺血導(dǎo)致新生血管形成[10]。另外，虹膜睫狀體炎對小梁網(wǎng)的損害，角膜鞏膜炎或虹膜前粘連也是導(dǎo)致眼壓升高繼發(fā)青光眼的常見原因。后葡萄膜炎在炎癥作用下會釋放血管生成因子，從而影響視網(wǎng)膜血管灌注，最終繼發(fā)NVG[10]。

2 NVG的流行病學(xué)

這一難治性疾病占亞洲青光眼人群的0.7%-5.1%[20]，占中國三級醫(yī)院青光眼患者的5.8%[21]。具歐盟估計，歐洲約有7.5萬到11.3萬人罹患NVG，約占所有青光眼患者的3.9%[22]。Vasconcellos等[23]發(fā)現(xiàn)，NVG的發(fā)生與性別無異，男性稍高；常見于老年人，發(fā)病年齡60-79歲的患者占46.16%，80歲以上的患者占30.68%。在不同國家或種族之間NVG的患病率與構(gòu)成比也存在一些差異。例如在美國，繼發(fā)NVG的原發(fā)病構(gòu)成比為：PDR占52.38%，RVO占36.90%，病因不明的占10.71%[24]；在韓國，造成NVG的原發(fā)病67%為PDR，11%為RVO，17%為OIS[25]；在我國溫州的一項研究顯示，繼發(fā)NVG的原發(fā)病39.7%為PDR，22.9%為RVO，2.3%為OIS，另外1.0%為視網(wǎng)膜中央動脈阻塞，5.5%為視網(wǎng)膜脫離，1.9%為葡萄膜炎，4.2%為眼部腫瘤，1.0%為手術(shù)誘發(fā)[21]。NVG的發(fā)生多與各種原因引起的視網(wǎng)膜缺血缺氧、眼內(nèi)慢性炎癥刺激等，使血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)水平增加有關(guān)。

3 NVG發(fā)病機制

NVG 多繼發(fā)于視網(wǎng)膜缺血缺氧性疾病。研究發(fā)現(xiàn)，視網(wǎng)膜缺血可導(dǎo)致眼內(nèi)產(chǎn)生大量新生血管相關(guān)因子[26-29]，導(dǎo)致血管形成的刺激因子與抑制因子失衡，促使眼底、虹膜、房角生成新生血管和新生血管膜，纖維膜阻塞房角、牽拉房角，導(dǎo)致虹膜與小梁網(wǎng)粘連，房角關(guān)閉，最終使眼壓升高。

3.1 生長因子

3.1.1 VEGF

VEGF是在NVG發(fā)病機制中研究最多的促血管生成因子。它是一種由視網(wǎng)膜細胞合成的特異性內(nèi)皮細胞分裂素，正常眼中微量的VEGF對維持正常眼部血液供應(yīng)和維持視網(wǎng)膜正常發(fā)育發(fā)揮重要作用[30,31]，但過量表達可誘發(fā)病理性新生血管。VEGF有9種亞型，所有這些亞型都可以與特定的亞型受體結(jié)合，刺激組織特異性血管生成。其中VEGF-A是新生血管形成最為密切的亞型，可以抑制細胞凋亡和毛細血管退化，參與內(nèi)皮細胞的存活。在NVG患者，特別是合并糖尿病(DM)患者房水中發(fā)現(xiàn)VEGF水平升高[32]。對靈長類動物的實驗研究也表明，注射人重組因子VEGF(其劑量與眼新生血管形成患者的劑量相當(dāng))足以產(chǎn)生虹膜新生血管和NVG[32]。

3.1.2 缺氧誘導(dǎo)因子

缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)是氧穩(wěn)態(tài)的主要調(diào)節(jié)因子，其有HIF-1α，-2αand -3α3種亞型。其中 HIF-1αand HIF-2α 更容易對缺氧做出積極反應(yīng)。HIF-1a亞型廣泛表達于人類所有常氧和低氧組織中。眾所周知，VEGF是促新生血管形成的重要因子，而在缺血缺氧組織中隨著HIF-1α的增加才促使VEGF濃度增加，并且發(fā)現(xiàn)HIF-1α與VEGF參與DR的發(fā)病過程[33,34]。同時，已有研究證實HIF-1α在PDR中的作用，DM病人玻璃體及晶狀體中的平均氧分壓顯著低于非糖尿病患者，而HIF-1α和VEGF的表達含量明顯升高[35]。

3.1.3 血小板源性生長因子

血小板源性生長因子(PDGF)最初是由科學(xué)家從血小板中分離得出，后來發(fā)現(xiàn)間葉來源的細胞如巨噬細胞、內(nèi)皮細胞、血管平滑肌細胞、纖維細胞、表皮細胞等都能分泌PDGF。有研究表明PDGF生理狀態(tài)下可以促進角膜上皮細胞的增生和遷移，對維持角膜透明度也是至關(guān)重要的[36]。在病理情況下，DR中新生血管的形成與PDGF水平密切相關(guān)[37]。

3.1.4 堿性成纖維細胞生長因子

堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)在眼組織中分布最為廣泛，對多種來源的細胞有明顯的促進分裂增殖的效應(yīng)。有研究表明bFGF家族與VEGF以及PDGF等細胞因子在PDR的血管生成方面具有一定程度的協(xié)同作用[38]。由此可以看出bFGF可能在NVG中效應(yīng)雖然不及VEGF和PDGF，但可以增加其他血管生長因子的效應(yīng)，在新生血管形成中也起一定的作用。

3.1.5 胰島素生長因子1

胰島素生長因子1(IGF-1)是一種活性蛋白多肽，在正常眼內(nèi)，IGF-1受體mRNA表達于整個視網(wǎng)膜神經(jīng)層、視網(wǎng)膜色素上皮細胞(RPE)、某些脈絡(luò)膜血管和視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細胞。IGF-1可以啟動眼內(nèi)血管生成，是眼內(nèi)促生長的促血管生成因子之一，可引起角膜、視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜等部位病理性新生血管形成。研究發(fā)現(xiàn)，在AMD患者的視網(wǎng)膜新生血管膜中存在IGF-1，且在這些患者的血漿中也檢測到IGF-1的濃度升高[39]。也有證據(jù)支持在PDR患者的視網(wǎng)膜中存在各種生長因子，如VEGF、PDGF和IGF-1，并且體內(nèi)IGF-1和VEGF水平升高與新生血管活性相關(guān)[40]。

3.2 炎性細胞因子

3.2.1 腫瘤壞死因子-α

腫瘤壞死因子-α(TNF-α)是由小膠質(zhì)細胞、Müller細胞、巨噬細胞、中性粒細胞和T細胞在各種刺激下產(chǎn)生的炎性細胞因子。它可以發(fā)揮多種生物學(xué)效應(yīng)，包括上調(diào)黏附分子、增殖、分化及細胞死亡，除此之外，也是潛在的血管生成刺激因子。TNF-α受體廣泛表達在人類視網(wǎng)膜色素上皮(HRPE)細胞、Müller細胞、脈絡(luò)膜血管內(nèi)皮細胞等多種類型細胞中。在一些研究中發(fā)現(xiàn)，TNF-α在一些增殖性眼科疾病中表達增加[41]。Blasiak等[1]研究發(fā)現(xiàn)TNF-α與新生血管性AMD的發(fā)展密切相關(guān)。Dong等[42]也研究發(fā)現(xiàn)，與非DM患者相比，DM患者的房水中TNF-α水平升高。此外，Wang 等[43]進一步研究發(fā)現(xiàn)，在激光誘導(dǎo)的脈絡(luò)膜新生血管疾病(CNV)模型中TNF-α激活 NADPH 氧化酶產(chǎn)生ROS，隨后觸發(fā)β-catenin轉(zhuǎn)錄激活增加VEGF表達，從而促進CNV的形成。

3.2.2 白細胞介素-1β

白細胞介素-1β(IL-1β)是IL-1的前體形式，被蛋白水解酶caspase-1處理后成為活性分子發(fā)揮生物學(xué)作用[44]。它是一種主要的促炎細胞因子，也可以誘導(dǎo)血管生成[45]。其分泌來自多種細胞類型，但絕大多數(shù)的研究都集中在單核細胞和巨噬細胞。許多研究顯示，IL-1β與多種新生血管性眼病密切相關(guān)。趙等[46]研究發(fā)現(xiàn)，IL-1β在新血管性年齡相關(guān)性黃斑變性(nAMD)及息肉狀脈絡(luò)膜血管病變(PCV)患者中表達增加，且與疾病的進展相關(guān)。另一項一項研究表明，DR患者房水中IL-1β水平升高，且隨DR嚴(yán)重程度的增加而升高[42,47]。

3.2.3 白細胞介素-6

白細胞介素-6(IL-6)主要由單核巨噬細胞、 Th2細胞、血管內(nèi)皮細胞、成纖維細胞等產(chǎn)生，在眼內(nèi)主要是由RPE細胞、虹膜、睫狀體、角膜上皮細胞等產(chǎn)生[48]，具有參與炎癥反應(yīng)、促進血細胞發(fā)育及生長、分化等功能，而IL-6發(fā)揮生物學(xué)作用主要通過與細胞膜上IL-6受體結(jié)合。它可以通過直接破壞內(nèi)皮細胞和上皮細胞的屏障作用，或誘導(dǎo)產(chǎn)生其他細胞因子和生長因子，包括促滲透因子和VEGF，促進血管通透性增加[49,50]。另一方面，也可以通過誘導(dǎo)VEGF產(chǎn)生促進不同眼內(nèi)細胞的血管生成[51]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，在糖尿病性黃斑水腫 (DME)[52]、nAMD[53]、葡萄膜炎[54]、視網(wǎng)膜靜脈阻塞[55]等視網(wǎng)膜疾病患者的房水及玻璃體中IL-6濃度升高。也有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，NVG患者房水中IL-6濃度明顯高于原發(fā)性開角型青光眼(POAG)及年齡相關(guān)性白內(nèi)障患者[56]。

3.2.4 白細胞介素-8

白細胞介素-8(IL-8)是一種促炎趨化因子，是IL-1超級家族的成員之一，其前體沒有生物學(xué)活性，可由轉(zhuǎn)化酶將其裂解成有生物活性的細胞因子[57]。它被認(rèn)為是中性粒細胞、單核細胞和淋巴細胞的重要激活劑和趨化劑，也是新生血管形成的重要介質(zhì)。有研究結(jié)果顯示，IL-8在內(nèi)皮細胞實驗、動物實驗和腫瘤細胞實驗中可誘導(dǎo)、促進新生血管的形成[58]。在眼內(nèi)虹膜、視網(wǎng)膜等部位也都可以檢測到IL-8基因的表達。其研究顯示，晚期DR如PDR和DME患者的淚液中IL-8水平升高[59]。也有研究發(fā)現(xiàn)，NVG患者血清及房水中檢測IL-8高表達，提示NVG患者可能通過炎癥反應(yīng)參與新生血管的形成[60]。

3.3 色素上皮細胞衍生因子

色素上皮細胞衍生因子(PEDF)是眼新生血管最重要的內(nèi)源性抑制因子之一[28]。它是從HRPE細胞條件培養(yǎng)基中純化得到的。在眼內(nèi)，RPE細胞、光感受器與色素上皮層間的基質(zhì)、神經(jīng)節(jié)細胞、睫狀體上皮細胞和角膜上皮、內(nèi)皮細胞等均可以合成和分泌PEDF。目前發(fā)現(xiàn)，PEDF具有多種生物學(xué)特性，不僅包括抗凋亡、抗炎、抗氧化和神經(jīng)保護作用，而且可以抑制新生血管的生成。它主要通過誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞Fas配體(FasL)的表達激活caspase依賴的凋亡，從而誘導(dǎo)新生血管內(nèi)皮細胞發(fā)生凋亡，抑制內(nèi)皮細胞的增殖和遷移，并且與VEGF相互影響。研究表明，在PDR患者的玻璃體中發(fā)現(xiàn)VEGF水平升高而PEDF水平降低[4]。

4 總結(jié)與展望

NVG的病因及發(fā)病機制復(fù)雜多變，多種因素都可能影響疾病的發(fā)展及預(yù)后。糖尿病視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞、眼缺血綜合征等疾病可導(dǎo)致視網(wǎng)膜缺血、缺氧，從而激發(fā)眼內(nèi)產(chǎn)生大量新生血管相關(guān)因子如多種生長因子、炎性細胞因子及色素上皮細胞衍生因子，繼而虹膜、房角或眼底新生血管形成，眼壓升高發(fā)生NVG。其治療過程中不僅包括降低眼壓緩解疼痛等不適癥狀，更要積極治療原發(fā)病，從根本上解除誘因，防止新生血管形成。本文就NVG的流行病學(xué)、病因、及發(fā)病機制進行了總結(jié)，在更深入的了解掌握疾病的同時，以期尋找NVG臨床治療的靶點。有關(guān)NVG治療研究進展將在下一論著中論述。