傳統(tǒng)醫(yī)藥調(diào)節(jié)腸道微生物與皮膚老化關(guān)系的研究進(jìn)展

趙 倩， 王 蕭

(廣州中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心， 廣東 廣州 511400)

皮膚老化是生命活動(dòng)的自然規(guī)律，也是機(jī)體老化的一部分。皮膚老化包括表皮層、真皮層以及皮下脂肪層的老化。盡管皮膚老化的機(jī)制復(fù)雜，影響因素眾多，干預(yù)老化的手段豐富多樣，但腸道微生物狀態(tài)與皮膚老化密切相關(guān)，臨床價(jià)值逐漸顯現(xiàn)。近年的研究表明傳統(tǒng)中藥對腸道微生物的調(diào)控可顯著影響皮膚健康狀態(tài)及老化速度。傳統(tǒng)醫(yī)藥通過干預(yù)腸道微生物的方式，在皮膚老化的治療中作用日益顯著。

1 皮膚衰老的常見原因及基本病理改變

皮膚老化隨著年齡的增長逐漸顯現(xiàn)。老化導(dǎo)致電解質(zhì)紊亂、膠原蛋白分解增加，體溫及體液調(diào)節(jié)功能失調(diào)，屏障、免疫監(jiān)督功能減弱，維生素D等營養(yǎng)物質(zhì)合成能力降低。皮膚老化可分為外源性老化和內(nèi)源性老化，外源性老化主要由紫外線照射(ultraviolet radiation，UVR)引起，又稱為光老化。紫外線輻射誘導(dǎo)彈性蛋白基因損傷，使彈性膠原纖維紊亂和異常沉積，導(dǎo)致皮膚衰老相應(yīng)的臨床表現(xiàn)和病理改變。內(nèi)源性老化即自然老化，主要與年齡正相關(guān)。不同于光老化，自然老化過程皮膚全層都會(huì)發(fā)生退行性改變，包括表皮老化，真皮老化以及脂肪老化，而真皮層的變化最明顯[1]。自然老化過程中，真皮細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)中多種膠原的減少和基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)增加，過度表達(dá)的MMPs會(huì)加速膠原蛋白的分解，導(dǎo)致皮膚膠原含量減少，皮膚組織內(nèi)部結(jié)構(gòu)變化，如厚度變薄、角質(zhì)層代謝變慢、基底層疏松、真-表皮連接不緊密、真皮乳頭扁平等，同時(shí)皮膚附屬器官如皮脂腺、汗腺和毛囊均發(fā)生不同程度的萎縮，外部直觀表現(xiàn)為皮膚松弛、無光澤、彈性降低、皺紋增加、色素沉著等[2]。

2 腸道微生物與皮膚老化

近年研究逐漸證實(shí)，腸道微生物對人體健康狀態(tài)和疾病的發(fā)生發(fā)展起著重要的調(diào)控作用，被稱為“第二基因組”，其主要作用方式包括腸道微生物本身以及微生物自身基因組DNA轉(zhuǎn)錄和翻譯的蛋白質(zhì)和代謝物對人體生命活動(dòng)的影響[3]。腸道微生物參與皮膚老化，對維持皮膚穩(wěn)態(tài)有重要影響，菌群失調(diào)則會(huì)對皮膚功能產(chǎn)生負(fù)面的影響。腸道內(nèi)的氨基酸發(fā)酵產(chǎn)生大量的代謝產(chǎn)物，包括胺、酚類、吲哚類和含硫化合物等有毒物質(zhì)。其進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)后，在皮膚中積累，阻礙表皮分化并破壞皮膚屏障完整性，加速皮膚老化。而腸道微生物代謝終產(chǎn)物短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids，SCFA)如丁酸等則可通過抑制炎癥細(xì)胞的增殖、遷移，粘附和細(xì)胞因子產(chǎn)生抑制免疫反應(yīng)，從而抑制皮膚老化的進(jìn)展[4]。腸道微生物使中藥的有效成分在腸內(nèi)吸收轉(zhuǎn)化率增加，增加中藥的療效。防治皮膚疾病的中藥經(jīng)口服后多以結(jié)合型的苷類物質(zhì)存在，親脂性低，經(jīng)腸道微生物分泌的酶類物質(zhì)水解后變?yōu)橛坞x苷元，脂溶性增加，腸內(nèi)吸收率增加，水解脫去的糖基又為菌群提供生長所必須的碳源，中藥為其提供營養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)而改善腸道微生物的生長狀態(tài)，促進(jìn)延緩皮膚的老化。人體老化的同時(shí)伴隨著腸道的老化，而腸道的老化又加快了皮膚老化。腸道老化的特征是腸道微生物多樣性降低，有益菌減少而兼性厭氧菌增多，所以益生菌補(bǔ)充劑的干預(yù)可以有助于改善皮膚老化的癥狀，目前在改善皮膚老化應(yīng)用中已經(jīng)得到確切的療效。中藥益生菌結(jié)合了益生菌和中藥的優(yōu)勢，通過改善人體內(nèi)腸道益生菌的微生態(tài)環(huán)境，調(diào)整陰陽，扶正祛邪，即扶持有益菌群在人體內(nèi)繁殖，抑制致病菌和致病因子，提高人體雙向調(diào)節(jié)能力，達(dá)到增強(qiáng)人體免疫功能的目的。

3 傳統(tǒng)醫(yī)藥調(diào)節(jié)腸道微生物與表皮老化

皮膚由表皮、真皮及皮下組織附屬器官等構(gòu)成。表皮層由外至內(nèi)依次為角質(zhì)層、透明層、顆粒層、棘細(xì)胞層、基底層。表皮中含有大量的毛細(xì)血管、淋巴管、神經(jīng)末梢和觸覺小體等感受器，其豐富的天然保濕因子和脂質(zhì)包括膽固醇、神經(jīng)酰胺、脂肪酸等成分可以保持皮膚水潤，減少紫外線穿透，起到屏障作用。當(dāng)位于最外層的角質(zhì)層脫落時(shí)，基底層的細(xì)胞則補(bǔ)充上來形成新的角質(zhì)層。角質(zhì)層細(xì)胞內(nèi)8～10 nm的角蛋白張力細(xì)絲填充在富含組氨酸的蛋白質(zhì)的透明角質(zhì)中。細(xì)胞相互嵌合，細(xì)胞間隙中充滿角質(zhì)小體顆粒釋放的脂類物質(zhì)-板層脂質(zhì)，形成一種“磚和砂漿”的天然屏障，防止紫外線穿透深層皮膚。

隨著年齡的增長，基底角質(zhì)形成細(xì)胞減少，表皮變薄，具有潤膚功能和抑菌效果的脂質(zhì)產(chǎn)量下降導(dǎo)致皮膚干燥和炎癥[5]。因此老年人群的干燥癥，瘙癢癥和皮膚刺激性炎癥發(fā)生率增加。西藥治療老年皮膚瘙癢、干燥尚無特效藥物。而中藥與腸道微生物相互作用，從根本上解決問題，具有較為獨(dú)特的優(yōu)勢。 中醫(yī)理論認(rèn)為治風(fēng)先治血、血行風(fēng)自除，老年皮膚瘙癢癥治療應(yīng)補(bǔ)血活血。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，黃芪桂枝五物湯可以減少小鼠皮膚瘙癢次數(shù)及持續(xù)時(shí)間，通過增強(qiáng)皮脂腺功能，使皮質(zhì)分泌增多、皮膚含水量增加、皮膚水化作用增強(qiáng)而改善干癢癥狀[6]。黃芪桂枝五物湯由黃芪、桂枝、芍藥、生姜、大棗組成，具有益氣溫經(jīng)、和血通痹的功效。藥理學(xué)顯示經(jīng)過胃腸微生物發(fā)酵后的黃芪可通過促進(jìn)皮膚成纖維細(xì)胞的增殖和抑制β半-乳糖苷酶的活性發(fā)揮抗衰老的作用，桂枝中含有的肉桂酸在經(jīng)十二指腸和回腸的發(fā)酵和吸收后發(fā)揮最大療效，芍藥中的芍藥苷可顯著促進(jìn)嗜酸乳桿菌和糞腸球菌等益生菌的增殖[7]。《注解傷寒論》記載：“膚硬者，營血不濡也”，表明陰血不足易導(dǎo)致干燥、瘙癢、皸裂等血不養(yǎng)膚之證。而脾胃為“后天之本”，是營血化生的物質(zhì)基礎(chǔ)，脾胃生理功能受損，則氣血乏源,肌膚甲錯(cuò),老相叢生。中醫(yī)藏象學(xué)說與腸道微生態(tài)的關(guān)聯(lián)研究顯示，脾胃功能正常的基礎(chǔ)是腸道微生態(tài)的平衡[8]。以上基礎(chǔ)及臨床研究證實(shí)，腸道微生物狀態(tài)與皮膚衰老密切相關(guān)，且中藥方劑可有效調(diào)節(jié)腸道微生物以改善皮膚病理狀態(tài)，延緩表皮衰老，上述研究再次印證了中醫(yī)理論中脾胃-腸-皮膚的關(guān)系。

4 傳統(tǒng)醫(yī)藥調(diào)節(jié)腸道微生物與真皮老化

真皮是指位于表皮下，皮下脂肪上方的部分，主要由膠原纖維，彈力纖維，網(wǎng)狀纖維和無定型基質(zhì)等結(jié)締組織構(gòu)成。真皮含有豐富的胞外基質(zhì)、血管、淋巴管、毛囊、汗腺和皮脂腺等，負(fù)責(zé)膠原蛋白和其他基質(zhì)蛋白(如纖連蛋白，彈性蛋白和聚糖)的合成和分泌到細(xì)胞外環(huán)境，從而維持皮膚的彈性強(qiáng)度和抵抗外部干擾的能力。膠原蛋白種類較多，常見類型為Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅴ型和Ⅺ型。I型膠原蛋白是皮膚中最豐富的結(jié)構(gòu)蛋白，約占80%。電鏡下觀察發(fā)現(xiàn)隨著時(shí)間的推移膠原纖維降解程度逐步積累致其真皮結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，即上層真皮中聚集無定形彈性蛋白的物質(zhì)，最終導(dǎo)致彈性下降。紫外線可減少I型膠原的合成，使皮膚松弛，皺紋增加。因此在護(hù)膚品中添加或注射膠原蛋白，可達(dá)到保濕、抗皺的目的[9]。

大鼠研究顯示，益胃湯可預(yù)防和延緩氧化損傷作用導(dǎo)致的皮膚衰老，益胃湯灌胃后的大鼠體表皮膚組織含水量和皮膚彈性得到顯著提升，可以改善真皮老化[10]。益胃湯由北沙參、玉竹、生地、麥冬等中藥組成，生地黃中多糖成分是腸道重要益生元，環(huán)烯醚萜苷類成分可增強(qiáng)外周T淋巴細(xì)胞的作用，抑制血管內(nèi)皮炎癥。麥冬能清除體內(nèi)自由基，促進(jìn)皮膚膠原蛋白合成，麥冬多糖具有抗皮膚衰老的作用[11]。益胃湯出自《溫病條辨》，具有養(yǎng)陰益胃功效，治療胃陰不足導(dǎo)致的諸癥?！镀⑽刚摗ご竽c小腸五臟皆屬于胃胃虛則俱病論》中提到“大腸主津，小腸主液，大腸、小腸受胃之榮氣，乃能行津液與上焦，灌溉皮毛，充實(shí)腠理”，說明皮膚、大腸、小腸的生理功能依賴于脾胃所化生的營氣的滋養(yǎng)，胃陰不足，營氣缺失，大小腸功能失調(diào)，津液不能上呈皮膚，則皮毛枯槁加快老化。而胃的生理功能依賴于腸道微生態(tài)的平衡[8]。益胃湯通過調(diào)節(jié)腸道微生物滋補(bǔ)胃陰，改善腸道內(nèi)環(huán)境療效明顯，臨床用其治療痤瘡等皮膚疾病有很好的療效[12]。

益生菌通過分泌酶類物質(zhì)，提高中藥藥效成分的生物利用度而提高藥效。研究證實(shí)在適宜的臨床劑量下，杜仲葉可通過促進(jìn)益生菌保加利亞乳桿菌的生長來實(shí)現(xiàn)對致病菌金黃色葡萄球菌的抑制作用，優(yōu)化腸道微生物結(jié)構(gòu)，發(fā)揮其調(diào)補(bǔ)肝腎的補(bǔ)益作用，進(jìn)而治療由此菌引發(fā)的痤瘡[13]。然而保加利亞乳桿菌是如何對表皮金黃色葡萄球菌起到抗菌作用并抑制痤瘡的發(fā)生過程，目前仍需進(jìn)一步研究。中藥在抑菌的同時(shí)也間接增加了益生菌群的豐度轉(zhuǎn)化，參與抗炎過程而維持皮膚微生態(tài)平衡?，F(xiàn)已證實(shí)多種中藥具有直接抗菌作用，如黃連、金銀花、大黃、夏枯草、虎杖、何首烏、地榆和佛手等有效部位對金黃色葡萄球菌具有較好的抑制作用[7]。中醫(yī)理論認(rèn)為，此類具有抗炎效果的藥物性狀苦寒，會(huì)耗傷正氣，刺激脾胃，應(yīng)做到癥狀改善即刻停藥。

5 傳統(tǒng)醫(yī)藥與皮膚脂肪老化

衰老可以引起脂肪的重新分布，導(dǎo)致皮下與內(nèi)臟脂肪比率降低。當(dāng)皮膚暴露于紫外線照射下，也會(huì)引起老化的皮下脂肪在面部之間的重新分配，導(dǎo)致面部衰老。真皮內(nèi)脂肪組織(dermal white adipose tissue,dWAT) 是位于真皮網(wǎng)狀層正下方的一層白色脂肪組織。研究表明dWAT在皮膚的生理病理過程中發(fā)揮著重要的作用，可以保護(hù)皮膚免受感染和延緩纖維化進(jìn)展，介導(dǎo)皮膚免疫應(yīng)答以及對抗皮膚衰老。dWAT在發(fā)生反應(yīng)性脂肪生成的過程中，可抑制金黃色葡萄球菌抗菌肽的mRNA與其轉(zhuǎn)錄合成的蛋白質(zhì)表達(dá)增加，進(jìn)而抑制感染皮膚中細(xì)菌的增殖，保護(hù)皮膚。研究證實(shí)，小鼠皮膚僵硬程度與 dWAT 厚度呈負(fù)相關(guān)，而皮膚僵硬、失去彈性是其老化的重要特征。dWAT 的結(jié)構(gòu)隨著老化而改變，細(xì)胞數(shù)量減少，膠原蛋白流失，厚度不斷下降，彎曲能力下降，致抗皺穩(wěn)定性降低，與真皮層發(fā)生機(jī)械相互作用進(jìn)一步促進(jìn)皮膚褶皺。紫外線輻射可誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞-肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)變( adipo-cyte-myofibroblast transition,AMT)，局部的成纖維細(xì)胞向纖維化方向分化，取代脂肪組織。紫外線照射導(dǎo)致皮下脂肪組織的流失進(jìn)而引發(fā)膠原蛋白的流失加速、合成減少，皮膚老化加速。由此可見，dWAT 在皮膚光老化中也發(fā)揮著重要作用[14]。

dWAT在對抗皮膚衰老，避免有害因素對其損傷的過程中具有重要作用，但其很容易受到機(jī)體內(nèi)的活性氧氧化，老化加速，彈性喪失。自由基是人體內(nèi)氧化能力非常強(qiáng)的活性氧之一。其氧化皮膚脂肪組織，最終生成有害產(chǎn)物丙二醛(MDA)。MDA具有很強(qiáng)的交聯(lián)作用，使皮膚硬化，彈性降低。然而dWAT在機(jī)體的含量及代謝狀態(tài)可被中藥方劑調(diào)節(jié)。這要得益于中藥強(qiáng)大的抗氧化作用。研究表明人參皂苷F2能降低體內(nèi)MDA水平，并提高細(xì)胞內(nèi)超氧化物歧化酶(SOD)的水平[15]；SOD為體內(nèi)對抗活性氧的重要分子，能有效降低活性氧對機(jī)體的氧化損傷作用，延緩脂肪老化，改善皮膚彈性。此外，中藥絞股藍(lán)具有顯著的抗皮膚衰老作用，其主要通過抗氧化，緩解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激對皮膚的損傷作用。而內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是內(nèi)源性活性氧來源的主要途徑，同時(shí)高水平的活性氧能夠促進(jìn)脂肪細(xì)胞的凋亡。絞股藍(lán)有效成分七葉膽苷Ⅹ、Ⅶ能夠通過減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激過程進(jìn)而顯著緩解UV造成的皮膚老化。目前有關(guān)這方面的報(bào)道較少，還需深入研究。

6 中藥調(diào)節(jié)腸道微生物與皮膚光老化

皮膚反復(fù)暴露在陽光下導(dǎo)致皮膚持續(xù)的結(jié)構(gòu)和功能缺陷。UV照射引起皮膚光老化的損傷機(jī)制復(fù)雜，其中氧化應(yīng)激在UV照射引發(fā)的皮膚細(xì)胞外基質(zhì)改變中起著核心作用。在陽光直射下，UV通過發(fā)色團(tuán)在氧分子的作用下產(chǎn)生一系列氧化產(chǎn)物和自由基氧(ROS)，激活NF-kB(核因子kB)細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激活酶(ERK)等通路；經(jīng)紫外線照射30～60min時(shí)，表皮和上層真皮中的MAPK磷酸化轉(zhuǎn)錄因子c-Jun被激活并持續(xù)24h?；罨腸-Jun與c-Fos結(jié)合活化AP-1轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合物，活化的AP-1通過刺激MMP-1、MMP-3和MMP-9等幾種膠原蛋白降解酶的轉(zhuǎn)錄，編碼前膠原Ⅰ和Ⅲ的基因，促進(jìn)膠原蛋白的降解。紫外線輻射在多個(gè)水平上調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)，進(jìn)而刺激膠原Ⅰ和Ⅲ并減少M(fèi)MP-1轉(zhuǎn)錄。TGF-β是膠原穩(wěn)態(tài)的重要調(diào)節(jié)劑，而葛根能夠直接作用于以上通路。研究顯示其有效成分葛根素能夠清除自由基、減少過氧化物對細(xì)胞的損傷。葛根發(fā)酵液相較于葛根水提液，降低MMP-1含量及增加I型膠原含量的作用更為顯著，所以葛根經(jīng)腸道微生物發(fā)酵后能更好的發(fā)揮抗氧化性及抗衰老功效[16]。

基于中醫(yī)理論辨證施治，從1985年中醫(yī)用補(bǔ)法治療皮膚疾病至今，已積累了大量的臨床證據(jù)，補(bǔ)益營衛(wèi)方由人參、生黃芪、炙甘草等組成，其對抗皮膚衰老療效明確?，F(xiàn)已證實(shí)補(bǔ)益營衛(wèi)方促進(jìn)纖維細(xì)胞c-Jun基因表達(dá)，影響整合素β1、P63的表達(dá)，抑制衰老表皮結(jié)構(gòu)蛋白K17、K18蛋白及mRNA表達(dá)而延緩皮膚衰老[17]。其中黃芪調(diào)節(jié)腸道微生物，促進(jìn)益生菌生長，抑制放線菌門、擬桿菌門、厚壁菌門等菌群的數(shù)量進(jìn)而改善皮膚炎癥；炙甘草能促進(jìn)腸內(nèi)有益菌La的生長。大鼠實(shí)驗(yàn)證實(shí)，十全大補(bǔ)湯配伍不同劑量肉桂可以通過促進(jìn)細(xì)胞增殖、抑制細(xì)胞凋亡、清除細(xì)胞內(nèi)活性氧的途徑，對氧化損傷大鼠真皮成纖維細(xì)胞起到保護(hù)作用，減少氧化應(yīng)激對纖維細(xì)胞的損傷[18]。肉桂醛是肉桂揮發(fā)油的主要活性成分，小鼠研究發(fā)現(xiàn)肉桂醛能抑制腸內(nèi)白念珠菌增殖，減少促炎因子TNF-α，IL-1β，IL-6和IL-8的分泌，促進(jìn)抗炎因子IL-10的表達(dá)，影響NF-kB通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)，增強(qiáng)腸黏膜屏障功能，這對抗生素、糖皮質(zhì)激素等耐藥的患者有重大意義，在對抗皮膚衰老過程中，中藥方劑具有明確的作用，可作為延緩皮膚衰老的重要手段[19]。

7 展 望

腸道微生物群參與皮膚老化的過程。目前已明確腸道微生物成分的變化與皮膚老化關(guān)系密切，但是其潛在的作用機(jī)制尚不夠明確。益生菌治療皮膚老化問題已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于臨床治療方案中，而中藥益生菌雖然現(xiàn)在已經(jīng)被證明有利于延緩皮膚老化，但其對菌群系統(tǒng)的調(diào)節(jié)機(jī)制研究甚少，其副作用和安全性仍有待進(jìn)一步明確?；谡軐W(xué)發(fā)展而來的中醫(yī)思維及增強(qiáng)正氣的治療理念在治療皮膚衰老實(shí)踐中初顯成效，但相關(guān)機(jī)制仍需進(jìn)一步研究方可獲得更廣泛的臨床前景。