溴己新對(duì)肺部病毒性疾病的作用研究進(jìn)展

劉萍萍，業(yè)曉青

(南京市江寧醫(yī)院兒內(nèi)科呼吸?？疲K 南京 211100)

1 肺部病毒性疾病臨床特征

肺部病毒性感染在臨床上的表現(xiàn)較輕，且與支原體致病菌感染所引起的肺炎具有相似之處，在患者剛感染致病病毒時(shí)起病較為緩慢，患者出現(xiàn)一系列的頭痛、乏力、發(fā)熱、咳嗽并咳少量粘痰，患者的體征出現(xiàn)各種異常表現(xiàn)，且對(duì)患者進(jìn)行病理學(xué)檢查患者的肺部炎癥呈現(xiàn)斑點(diǎn)張、片狀或者具有均勻的陰影，但患者體內(nèi)白細(xì)胞的總量無明顯變化，且患者的患病病程一般為2 周左右，但是針對(duì)自身存在免疫缺損現(xiàn)象的患者，病毒性肺炎感染過后，機(jī)體呈現(xiàn)出的性狀相對(duì)較為嚴(yán)重，患者出現(xiàn)持續(xù)型的發(fā)熱、心悸、氣急、紫紺以及伴隨一些組織出現(xiàn)極度衰竭以及休克等現(xiàn)象，患者感染病毒性肺炎后，由于肺泡間質(zhì)和肺泡內(nèi)出現(xiàn)水腫現(xiàn)象，可導(dǎo)致嚴(yán)重癥狀的患者出現(xiàn)呼吸窘迫癥，對(duì)患者進(jìn)行體檢時(shí)，患者肺部具有濕羅音且肺部呈現(xiàn)彌漫性結(jié)節(jié)性浸潤，多見于2/3 肺野[1-2]。在人體感染病毒后，首先作用于刺突糖蛋白(spike protein，S)，而該類蛋白是一種三聚體Ⅰ類融合蛋白，由氨基末端和羧基末端兩端的受體分別與亞基S1、S2 相結(jié)合形成[3]。亞基S1 受體與宿主受體結(jié)合，進(jìn)一步觸發(fā)S2 亞基受體的結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，從而使病毒與細(xì)胞結(jié)合[4]，起到致病作用。

根據(jù)流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)可知，肺部病毒性疾病多發(fā)于冬春季節(jié)，這兩個(gè)季節(jié)較為寒冷，人群普遍易感，肺部病毒性疾病患病人數(shù)易呈暴發(fā)式增長。同其他肺部疾病相比，由于冠狀、禽流感等常見病毒經(jīng)空氣飛沫、接觸等途徑即可傳播，因此一旦未做好相關(guān)防護(hù)措施，普通居民感染率呈顯著上升趨勢，會(huì)對(duì)全國甚至全世界的公共衛(wèi)生安全造成嚴(yán)重威脅。所以在肺部病毒性疾病高發(fā)季節(jié)，及身體素質(zhì)較差、免疫力低下的人群，需盡量避免前往人多擁擠處，重視肺部病毒性疾病的感染幾率，降低相關(guān)病癥的發(fā)病率，保障自身生命安全。

2 溴己新抗病毒特點(diǎn)

溴己新注射液具有多種藥理作用，在臨床上作為抗炎、抗氧化、祛痰首選藥物，是治療普通肺炎以及病毒性肺炎的常選藥物。溴己新的使用有助于黏液分泌細(xì)胞釋放溶酶體，使痰液中的多糖纖維化解，減低黏稠度，同時(shí)也可增加呼吸道腺體分泌，促進(jìn)呼吸道黏膜纖維毛運(yùn)動(dòng)，松弛平滑肌，促進(jìn)痰液排除[5]。溴己新的代謝產(chǎn)物為氨溴索，可以通過酸堿反應(yīng)的特異性大量聚集于肺泡二型細(xì)胞嗜鍛性板層小體(asmilphilie multilamellar body，LB)[6]中提高細(xì)胞內(nèi)部PH 值，進(jìn)一步特異性影響溶酶體以及LB 脂膜的結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，從而達(dá)到中和細(xì)胞內(nèi)PH，從而引發(fā)LB 內(nèi)鈣離子的大量釋放，促進(jìn)LB 在胞吐過程中與肺泡上皮進(jìn)行融合，釋放胞內(nèi)物質(zhì)，形成肺泡表面活性物質(zhì)(surfactant)，進(jìn)而起到降低肺泡張例，抗病毒、抗炎以及穩(wěn)定肺泡大小等作用。同時(shí)溴己新與氨溴索可以刺激內(nèi)源性抗病毒多肽的產(chǎn)生與釋放，不僅具有抗氧化作用，同時(shí)可以改善支氣管黏液的流動(dòng)性，并通過內(nèi)源物質(zhì)的釋放起到顯著且持久的抗病毒及抗炎作用[7]。

3 溴己新對(duì)肺部病毒性疾病的治療機(jī)制

溴己新為半合成的鴨嘴花堿衍生物作用于氣管、支氣管腺體細(xì)胞分泌粘滯性較低的小分子粘蛋白，改善痰液分泌的流變學(xué)特性和抑制痰液中粘多糖合成[8]。但相關(guān)學(xué)者研究[9]發(fā)現(xiàn)鹽酸溴己新(bromhexine hydrochloride,BHH)在抑制TMPRSS2的合成的同時(shí)溴己新及其代謝產(chǎn)物還具有競爭性結(jié)合ACE2的作用，對(duì)肺部病毒性肺炎的M 蛋白酶起到很強(qiáng)的結(jié)合抑制作用，促進(jìn)肺部內(nèi)源物質(zhì)的釋放，維護(hù)肺功能。據(jù)報(bào)道顯示[10]鹽酸溴己新半數(shù)抑制濃度時(shí)TMPRSS2 合成最小，表明鹽酸溴己新是目前已上市藥物中能有效抑制TMPRSS2 的藥物，而溴己新的抗病毒機(jī)制顯示，肺部病毒性肺炎在依賴TMPRSS2 表現(xiàn)形式進(jìn)入細(xì)胞時(shí)，對(duì)TMPRSS2 進(jìn)行抑制可有效阻斷病毒的傳播與感染。而相關(guān)研究團(tuán)隊(duì)[11]通過對(duì)TMPRSS2 抑制劑進(jìn)行篩選，得出溴己新是對(duì)TMPRSS2 抑制作用最強(qiáng)的藥物，且同時(shí)提出建議在使用磷酸氯喹抑制病毒溶酶體途徑的同時(shí)，配伍TMPRSS2 抑制劑溴己新阻斷肺部病毒感染。在臨床病理學(xué)中[12]，肺部病毒性感染導(dǎo)致的肺炎死亡患者中，其肺部切面可見大量黏稠的分泌物，而溴己新可降低痰液黏度，促進(jìn)肺部通氣排痰，去除病毒殘留，且在針對(duì)肺部病毒性疾病感染中采用克洛己新抗菌祛痰抗病毒三效合一，能起到有效的治療作用，其主要原因是克洛己內(nèi)含有新成分溴己新。

4 溴己新在肺部病毒性疾病中的應(yīng)用效果

4.1 促進(jìn)臨床病癥的改善

將溴已新應(yīng)用到肺部病毒性疾病中，可促進(jìn)臨床病癥的改善。如在朱文[13]的研究中，就有針對(duì)溴已新聯(lián)合頭孢呋辛鈉在小兒肺炎中的應(yīng)用效果進(jìn)行對(duì)比研究，一般情況下，小兒肺炎多因細(xì)菌、病毒等病原體感染所致。因此在其研究中，主要是將維生素C 聯(lián)合頭孢呋辛鈉作為常規(guī)藥物治療方式，同溴已新、頭孢呋辛鈉聯(lián)合治療方式進(jìn)行對(duì)比探析。根據(jù)其研究數(shù)據(jù)可知，與維生素C 聯(lián)合頭孢呋辛鈉治療方式相比，接受溴已新、頭孢呋辛鈉聯(lián)合治療的患兒，其所需咳嗽、發(fā)熱、肺部濕啰音、喘息消失時(shí)間更短，提示在頭孢呋辛鈉用藥基礎(chǔ)上，加上溴已新進(jìn)行聯(lián)合治療，能促進(jìn)患者臨床病癥的恢復(fù)。這主要是因?yàn)殇逡研伦鳛檩^常用的黏液溶解劑藥物，對(duì)降低痰液黏稠度，促進(jìn)痰液的排出，改善患兒的呼吸狀態(tài)，促進(jìn)咳嗽、肺部濕啰音等臨床病癥的改善均有重要意義。同時(shí)在其研究中，還有對(duì)這兩種藥物治療方式的不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行對(duì)比研究，結(jié)果顯示，兩組患兒的不良反應(yīng)總發(fā)生率無明顯差異，說明在頭孢呋辛鈉用藥基礎(chǔ)上，加上溴已新進(jìn)行聯(lián)合藥物治療，不會(huì)對(duì)患兒機(jī)體造成過多負(fù)面影響，用藥安全度高。綜上，溴已新在因病毒感染所致肺部疾病的臨床診療中，對(duì)促進(jìn)咳嗽、咳痰、肺部濕啰音等典型癥狀的恢復(fù)有積極影響，可達(dá)較好的用藥療效。

4.2 促進(jìn)血清免疫球蛋白、血清標(biāo)志物表達(dá)水平的恢復(fù)，改善動(dòng)脈血?dú)夥治鲋笜?biāo)

將溴已新應(yīng)用到因病毒感染所致的重癥肺炎患者診療中，可促進(jìn)血清免疫球蛋白、血清標(biāo)志物表達(dá)水平的恢復(fù)，可改善動(dòng)脈血?dú)夥治鲋笜?biāo)。如在冷凌涵[14]的研究中，就有針對(duì)溴已新聯(lián)合纖維支氣管鏡肺泡灌洗在重癥肺炎中的應(yīng)用進(jìn)行對(duì)比研究，經(jīng)纖維支氣管鏡肺泡灌洗與溴已新聯(lián)合纖維支氣管鏡肺泡灌洗這兩種治療方式的對(duì)比研究，根據(jù)其研究數(shù)據(jù)可知，接受聯(lián)合治療的患者，各項(xiàng)血?dú)夥治鲋笜?biāo)更優(yōu)，血清免疫球蛋白水平、各血清標(biāo)志物表達(dá)水平更優(yōu)，說明溴已新對(duì)改善患者的肺部炎癥有積極影響。這主要是因?yàn)?，根?jù)上述可知溴已新還有促進(jìn)肺部內(nèi)源物質(zhì)的釋放，維護(hù)肺功能的作用。同時(shí)在因病毒感染所致肺炎病癥患者的臨床診療中，溴已新還可通過阻斷病毒的傳播與感染，達(dá)控制患者病情發(fā)展進(jìn)程，改善肺部炎癥反應(yīng)的治療目的。綜上，在頭孢呋辛鈉、纖維支氣管鏡肺泡灌洗等常規(guī)治療中，加上溴已新藥物治療方式，能進(jìn)一步提升患者的臨床療效，使其肺部感染情況能得到有效控制，有效緩解炎癥反應(yīng)，促進(jìn)咳嗽、咳痰等臨床病癥的恢復(fù)。

4.3 促進(jìn)氧化應(yīng)激相關(guān)產(chǎn)物的改善

根據(jù)上述可知，將溴已新應(yīng)用到因病毒感染所致的肺炎患者診療中，可促進(jìn)患者炎癥反應(yīng)的改善與恢復(fù)，這對(duì)改善患者的氧化應(yīng)激反應(yīng)也有積極影響。如在刑吳敏[14]的研究中，根據(jù)其研究數(shù)據(jù)可知，與治療前相比，接受了溴已新治療的患者，其蛋白質(zhì)碳基、8-羥化脫氧鳥苷、丙二醛的含量呈顯著下降趨勢。由于炎癥細(xì)胞會(huì)釋放大量氧自由基，誘發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)，破壞患者機(jī)體內(nèi)的氧化、抗氧化平衡，自此隨氧化應(yīng)激反應(yīng)的加重，自由基會(huì)對(duì)患者機(jī)體造成嚴(yán)重?fù)p傷，會(huì)加重患者病情，致患者肺功能受到不可逆的損傷。因而溴已新在促進(jìn)痰液排出的同時(shí)，能減少、控制病菌在患者機(jī)體內(nèi)的生長、繁殖，能促進(jìn)炎癥反應(yīng)的改善，減少氧自由基釋放量，提升患者機(jī)體的抗氧化能力，緩解氧化應(yīng)激反應(yīng)，達(dá)降低氧化應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)指標(biāo)，促進(jìn)患者肺功能恢復(fù)的治療目的。同時(shí)隨患者機(jī)體內(nèi)氧化、抗氧化平衡的恢復(fù)，炎癥反應(yīng)的緩解，會(huì)逐漸形成良性循環(huán)，幫助肺部病毒性疾病患者達(dá)更好的用藥療效，提升其整體的用藥效果。

5 展望

自從冠狀病毒暴發(fā)以來，研究人員已經(jīng)報(bào)道了不少治療方案，同時(shí)也對(duì)溴己新對(duì)抗肺部病毒性疾病的治療效果進(jìn)行臨床研究。根據(jù)本研究論述可知，將溴己新應(yīng)用到肺部病毒性疾病的臨床診療中，能促進(jìn)血清免疫球蛋白、血清標(biāo)志物表達(dá)水平的恢復(fù)，改善動(dòng)脈血?dú)夥治鲋笜?biāo)，幫助患者達(dá)較好的炎癥反應(yīng)改善效果，這對(duì)改善患者的氧化應(yīng)激反應(yīng)，幫助患者恢復(fù)機(jī)體內(nèi)的氧化、抗氧化平衡，提升用藥效果等均有積極影響，有較高應(yīng)用價(jià)值，可應(yīng)用到肺部病毒性疾病的診療中。同時(shí)根據(jù)溴己新在冠狀病毒診療中的相關(guān)研究可知，溴己新在新型冠狀病毒的治療中采取老藥新用的方法對(duì)其抗病毒效果進(jìn)行分析，溴己新通過抑制跨膜絲氨酸蛋白酶2(TMPRSS2)的表達(dá)，進(jìn)一步抑阻斷病毒在體內(nèi)的感染，且溴己新在抗病毒的同時(shí)具有治療多種呼吸性就病癥的特點(diǎn)，較大程度緩解肺部病毒感染后患者呼吸道疾病的發(fā)生，但由于藥物使用的兩面性，在藥物能對(duì)病毒起到良好的抵抗作用的同時(shí)，減輕其產(chǎn)生的不良反應(yīng)是目前針對(duì)肺部病毒性感染治療的主要措施。因此，采用藥物對(duì)肺部病毒性感染患者進(jìn)行臨床治療中，我們需結(jié)合藥物自身的特點(diǎn)，聯(lián)系臨床用藥的經(jīng)驗(yàn)，貼合患者的身體機(jī)能，進(jìn)行多方面的考慮，進(jìn)一步保證藥物治療的安全性及有效性。

本文從溴己新的抗病毒性進(jìn)行著手，對(duì)溴己新在肺部病毒性疾病的作用機(jī)制以及抗病毒的特點(diǎn)進(jìn)行探討，從而為肺部病毒性疾病感染所致的肺炎患者的臨床治療提供思路，促進(jìn)疾病的治療以及康復(fù)。